腫瘤生物治療概論首都醫(yī)科大學(xué)(編輯修改稿)
2025-02-14 02:20 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 原呈遞細(xì)胞之一。 DCs在大多數(shù)組織內(nèi)以未成熟狀態(tài)存在，不能直接刺激 T淋巴細(xì)胞，但具有特殊的捕獲和加工抗原的能力。 被捕獲的抗原在 DCs內(nèi)經(jīng)過處理、剪切成短肽，然后與MHC結(jié)合并被有效地呈遞至細(xì)胞表面。抗原的捕獲作為刺激信號(hào)促進(jìn) DCs成熟并向局部淋巴結(jié)遷移。這些成熟的DCs表面還高表達(dá)共刺激分子和黏附分子，具有強(qiáng)大的激活 T淋巴細(xì)胞的功能。 DCs可以從外周血單個(gè)核細(xì)胞的分離中大量獲得，并在體外進(jìn)行培養(yǎng)、激活。體外大量產(chǎn)生的 DCs用腫瘤抗原進(jìn)行沖擊制備的疫苗在國(guó)外已經(jīng)進(jìn)入 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)；采用腫瘤細(xì)胞裂解物，腫瘤抗原蛋白，腫瘤抗原多肽等沖擊的 DCs疫苗的臨床研究獲得了比較理想的效果。 在一項(xiàng)采用自身的腫瘤細(xì)胞與 DCs融合的細(xì)胞疫苗，治療轉(zhuǎn)移性腎癌也取得了一定的效果； 17例病人中有 7例有確切的臨床反應(yīng)，其中包括 4例瘤體完全退縮。 另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明， 11個(gè) Ⅳ 期的惡性黑色素瘤病人，給予 MAGE3A1多肽致敏的成熟的單個(gè)核細(xì)胞來源的 DCs，結(jié)果在 8個(gè)病人中發(fā)現(xiàn) MAGE3A1特異性的 CTL的增殖，并可喜的發(fā)現(xiàn)有 6人出現(xiàn)個(gè)別轉(zhuǎn)移灶的消退，顯示了 DCs介導(dǎo)的免疫反應(yīng)即使在晚期惡性黑色素瘤病人中也有治療效果。 DCs疫苗的臨床應(yīng)用研究主要集中在惡性黑色素瘤和腎癌，療效比較可靠，總體有效率在 30%~40%，已經(jīng)接近或超過化療的水平。 在其它腫瘤中的應(yīng)用療效略低，有效率在 10%~30%。 2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ ASCO）會(huì)議報(bào)告了一項(xiàng) DCs疫苗治療晚期乳腺癌的報(bào)道，盡管 12例病人均可檢測(cè)到細(xì)胞毒 T淋巴細(xì)胞的增殖，但僅一例病人獲得腫瘤縮小。因此， DCs疫苗的治療療效尚需提高。 DCs疫苗的最大優(yōu)勢(shì)就是幾乎沒有毒副作用。 就目前的研究結(jié)果看，以 DCs為基礎(chǔ)的疫苗是所有方案中比較理想的疫苗， DCs疫苗的缺點(diǎn)是分離和體外培養(yǎng)需要很高的技術(shù)要求，離大規(guī)模推廣應(yīng)用還有一段距離。 通過技術(shù)改進(jìn)簡(jiǎn)化制備過程，或通過在體內(nèi)有效地完成遞送腫瘤抗原并激活 DCs將是未來腫瘤免疫治療的主要研究方向。 如果能通過 DCs疫苗的推廣應(yīng)用，首先達(dá)到預(yù)防手術(shù)后復(fù)發(fā)的目的，可以使 1/3的病人得到根治。不能手術(shù)的晚期腫瘤病人通過化療，放療或新輔助放化療減瘤后再聯(lián)合免疫治療，可以使致死的惡性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽刂频摹?慢性疾病 ” ，將是人類抗癌史上的重大進(jìn)步。 三、基因治療 1．基因治療的概念、策略和途徑 （一）概念 探索利用遺傳物質(zhì)，來糾正人自身基因結(jié)構(gòu)或功能上的異常，或抑制外源病原體遺傳物質(zhì)的復(fù)制，從而達(dá)到治病的目的，這既是基因治療的構(gòu)想。可以說基因治療就是用正?；蛐Ｕ蛑脫Q致病基因的一種治療方法，即將目的基因?qū)氲桨屑?xì)胞內(nèi)并使之表達(dá)，從而起到治療疾病作用的一種方法。目前，基因治療的概念擴(kuò)展為凡是采用分子生物學(xué)的方法和原理，在核取水平上開展的疾病治療方法都可稱為基因治療。 （二）基因治療策略 根據(jù)所采用的方法不同，目前常用的基因治療的策略大致可分為以下幾種。 ①基因增補(bǔ) （ gene augmentation）又稱基因修飾。將目的基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其它細(xì)胞，目的基因的表達(dá)產(chǎn)物能修飾缺陷細(xì)胞的功能或使原有的某些功能得以加強(qiáng)。目前，基因治療多采用這種方式。 腫瘤細(xì)胞中常有抑癌基因的缺陷，抑癌基因的表達(dá)可以使腫瘤細(xì)胞死亡或生長(zhǎng)抑制。目前腫瘤基因治療的直接應(yīng)用方案中，超過半數(shù)采用抑癌基因。普遍認(rèn)為，單個(gè)基因缺陷的修復(fù)對(duì)存在其它缺陷的腫瘤細(xì)胞有抑制作用。因此，通過單個(gè)抑癌基因的導(dǎo)入可以控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。 另外，還可以將腫瘤抗原或細(xì)胞因子的基因?qū)氩∪梭w內(nèi)，改變病人免疫狀態(tài)，達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。常用的細(xì)胞因子有 IL TNF、 GCSF、 IL4共刺激分子等，激活體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和控制腫瘤生長(zhǎng)的目的。 ② 基因失活 （ gene inactivation）也稱為基因封閉技術(shù)。利用反義核酸技術(shù)能特異地封閉基因表達(dá)特性，抑制特定的基因表達(dá)，達(dá)到治療疾病的目的。通過核酶在細(xì)胞內(nèi)特異性降解靶基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，控制一些癌基因的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化。此技術(shù)還可以封閉腫瘤細(xì)胞的耐藥基因的表達(dá)，增加化療效果。 ③ 前體藥活化 （ prodrug activation）采用給予前體藥物的方法減少化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的損傷。如向腫瘤細(xì)胞中導(dǎo)入單純皰疹病毒（ HSV）胸苷激酶基因，然后給予病人無毒性 GCV藥物，由于只有含 HSVTK基因的細(xì)胞才能將GCV轉(zhuǎn)化成有毒的藥物。因而腫瘤細(xì)胞被殺死，而對(duì)正常細(xì)胞無影響。 （三）基因治療的途徑 ①體外途徑 將含有外源基因的載體在體外導(dǎo)入到人體自體、異體或異種細(xì)胞中，經(jīng)過體外的擴(kuò)增后再回輸入體內(nèi)。體外途徑的基因治療比較安全，但操作比較煩瑣，需要有無菌條件下細(xì)胞采集和培養(yǎng)的設(shè)備，要求比較高，最大的缺點(diǎn)就是不能產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，成本相對(duì)較高。 ② 體內(nèi)途徑 將外源基因裝配到特定的真核細(xì)胞表達(dá)載體中，直接導(dǎo)入體內(nèi)的細(xì)胞。這種途徑的表達(dá)載體可以進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，但這種方式的基因?qū)胨褂玫妮d體的安全性需要進(jìn)行復(fù)雜的論證。對(duì)于體內(nèi)途徑而言，轉(zhuǎn)導(dǎo)的方式還要有較高的特異性，使載體主要轉(zhuǎn)染到目的的靶細(xì)胞內(nèi)。 （四）基因治療的基本過程和關(guān)鍵 ①獲得目的基因 要進(jìn)行基因治療，首先要解決的問題就是要達(dá)到什么目的和選擇什么基因。確定了目的基因后就可以通過傳統(tǒng)的方法獲取目的基因片段，如采用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（ PCR法）進(jìn)行體外擴(kuò)增。至于一些較短的基因片段則可直接采用人工合成的方法獲得。 ② 載體的選擇 目的基因的轉(zhuǎn)入后必須能有效在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，這就要求選擇合適的載體系統(tǒng)。逆轉(zhuǎn)錄病毒只能轉(zhuǎn)染增殖的細(xì)胞，而腺病毒可以轉(zhuǎn)染增殖細(xì)胞和非增殖細(xì)胞。載體還分瞬時(shí)表達(dá)和永久表達(dá)系統(tǒng)。只有當(dāng)目的基因被轉(zhuǎn)入體內(nèi)后能夠按預(yù)期有效的按需表達(dá)，才能達(dá)到治療效果。 ③ 將目的基因轉(zhuǎn)入靶細(xì)胞 將目的基因裝載到載體內(nèi)，再根據(jù)所采用的載體決定使用不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)染方式將載體導(dǎo)入體細(xì)胞內(nèi)。目前，通常采用病毒載體或脂質(zhì)體，陽離子多聚物等非病毒載體對(duì)目的基因進(jìn)行包裝，提高轉(zhuǎn)染的效率。 2．目前常用的腫瘤基因治療方法 （一） 自殺基因治療
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