【文章內(nèi)容簡介】 1例肌酐升高 ， 其他所有患者的肝腎功能 、 心電圖均在正常范圍 。 中位 KPS評分 90分 。 46例惡性 GIST臨床表現(xiàn) 2 46例患者中有 21例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，17例不能根治性手術(shù)切除， 9例接受含DDP/EPI/DTIC/IFO的局部化療或全身化療，僅 2例部分緩解。 GIST免疫組化檢測結(jié)果比較 研究 例數(shù) CD34+ SMA+ NSE+ S100+ Vimentin+ Desmin+ Miettimen 50 70% 20~30% 10% 5% 趙氏 162 64% 47% 61% 19% 100% 本組 67 % % 100% % 100% % GIST臨床表現(xiàn) 3 ? 有作者把 125例 GIST分為 4組觀察預(yù)后。第 1組為肌源性腫瘤；第 2組為神經(jīng)源性腫瘤；第 3組是 ckit陰性的 GIST,第 4組為 ckit陽性的 GIST。 與另外 3組相比，第 4組 ckit陽性的 GIST病人腫瘤較大，易侵犯周圍結(jié)構(gòu)，具有侵襲性特征，組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死率高，易出血。 Ckit陽性組病人無論無病生存時間、總的生存情況均明顯差于另外三組。 ? 加拿大學(xué)者報告 50例原發(fā)于小腸的惡性 GIST， 其中局限性病變 11例，局部晚期（侵犯鄰近器官和腹腔） 24例，穿孔 4例，多原發(fā)病變 2例，遠處轉(zhuǎn)移 9例。所有病人均經(jīng)手術(shù)治療，其中可完全切除者占 70%；有 43%的病人在術(shù)后 2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)；有 59%的病人在術(shù)后 2年內(nèi)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。病變可完全切除者， 5年生存率42%；不能完全切除者， 5年生存率僅 8%。 34例病人死于復(fù)發(fā)。經(jīng)多變量分析表明，早期病變和完全根治性切除的 GIST病人可望獲得較長時間生存。 惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過程 原發(fā)腫瘤增殖 — 腫瘤血管新生 — 消化基底膜 — 腫瘤細胞穿入血管或淋巴管， 形成瘤栓并轉(zhuǎn)移到遠端器官 — 穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶 — 腫瘤血管新生 — 轉(zhuǎn)移灶增殖 Antiangiogenesis 1971年， Falkman J 首先注意到腫瘤生長依賴血管生成，沒有血管，超過 1~2mm3的腫瘤就不能生長，隨后發(fā)現(xiàn)同樣見于腫瘤轉(zhuǎn)移。動物實驗發(fā)現(xiàn)抗血管生成可是腫瘤生長緩慢。由于成人對血管生成的需求較少，因而治療耐受較好。腫瘤細胞具有遺傳不穩(wěn)定性、異源性、高度突變性，很容易對化療抗拒；相反，血管內(nèi)皮細胞遺傳穩(wěn)定、均勻、低突變性，抗血管生成直接對準(zhǔn)腫瘤的內(nèi)皮細胞，很少有藥物抗拒現(xiàn)象。 血管生成抑制劑分類 ? 中和抗體 抑制內(nèi)皮細胞生長、遷移、管道形成 ? bFGF抗體 TNP470 ? VEGF抗體 喹啉 ? 血管生成素對抗劑 三苯氧胺 ? Suramin 及其類似物 青霉胺 ? 抑制毛細血管基底膜 反應(yīng)停 ? 活細胞外基層轉(zhuǎn)化 干擾素、 IL1 維甲酸、 VitD ? 抗整合素 a 其他 ? 基膜金屬蛋白酶抑制劑 NO合成酶抑制劑 ? 二甲胺四環(huán)素 Fes抑制劑 ? PAI1 TNP470 ? 1992年開始用于 HIV病人， ? 10~70mg/ 38例 HIVKS,18例PR ? 治療宮頸鱗癌，曾有肝、肺轉(zhuǎn)移者獲 CR ? 治療腎細胞癌， 25~235mg/ ? 劑量限制性毒性為神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為頭暈、共濟失調(diào)。 ? 已有 TNP470聯(lián)合 Taxol治療實體瘤試驗 Thalidomide ? 治療高度惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤， MR持續(xù) 7個月，不良反應(yīng)為藥疹 ? 治療前列腺癌，可見 PSA持續(xù)下降 3個月 ? 治療實體瘤療效與血、尿 VEGF水平有關(guān) ? 已有 200~1000mg/d治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的 II期試驗 ? 16例早期多發(fā)性骨髓瘤 200~800mg/d， 6例 PR， 5例MR， 3例 NC， 2例 PD。 15例乏力， 15例便秘， 7例皮疹， 13例輕度感覺異常。 Gp100 ? 1998年 Rosenberg報告， gp100聯(lián)合 IL2顆調(diào)節(jié) HLAA2復(fù)合物，對 GP100陽性腫瘤具有免疫調(diào)節(jié)作用，與高劑量 IL2聯(lián)合應(yīng)用治療黑色素瘤 RR 42%。 ? Boston細胞因子研究組 2022報告， 42例 HLAA2+黑色素瘤 gp100聯(lián)合 IL2 60萬 U/ X 14次， %,TTP3個月。該作者認為 gp100未能提高 IL2活性。 抗腫瘤血管生成藥物臨床研究 1 血管生成是指在已形成血管的基礎(chǔ)上形成新的血管的過程，是腫瘤維持生長和發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要前提。在腫瘤生長的早期，腫瘤細胞可以通過擴散作用從細胞間隙或的氧氣和營養(yǎng)；當(dāng)腫瘤增大到 1~2cm3時，擴散作用已經(jīng)不能提供足夠的氧氣和營養(yǎng)來滿足其繼續(xù)增長和分裂的需要，腫瘤內(nèi)部形成的缺氧狀態(tài)，作為一種信號啟動了腫瘤細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、成纖維細胞生長因子（ bFGF)等血管生成正調(diào)控因子的表達。抑制腫瘤血管生成，就可切斷腫瘤生長所需營養(yǎng)和氧氣，切斷腫瘤轉(zhuǎn)移的重要通路，是腫瘤細胞處于靜止期，在聯(lián)合其他手段徹底治愈腫瘤。這就是抗腫瘤血管生成的理論基礎(chǔ)。 抗腫瘤血管生成藥物臨床研究 2 臨床應(yīng)用的幾個問題： 1. 不具備劑量依賴性，但是療效常見于治療數(shù)月后； 2. 具有累積毒性：出 /凝血異常，加重老年人心血管病，影響傷口愈合和成年女性卵泡發(fā)育和正常月經(jīng)； 3. 腫瘤負荷不宜過大，應(yīng)先經(jīng)手術(shù)或放化療等降低腫瘤負荷； 4. 可作為正規(guī)治療的輔助治療，特別適用于腫瘤已控制但易復(fù)發(fā)者的維持治療；可聯(lián)合放化療；也可作為高危病人的化學(xué)預(yù)防。 腫瘤導(dǎo)向治療 1. 通過藥物分子特殊的功能集團如羥基、巰基、氨基等將化療藥物與單抗或其他載體相連接，目的為提高藥物的靶向性； 2. 免疫毒素與腫瘤細胞膜上的分子結(jié)合 ,進入腫瘤細胞溶酶體內(nèi) ,抑制蛋白合成 ,使腫瘤細胞死亡 。 3. 放射性核素標(biāo)記的單抗 。 4. 酶前體藥物 。 5. 細胞信號傳導(dǎo)藥物 。 6. 基因藥物。 Antisense Oligonucleotide ? 2022 ASCO 1325 ISIS 2503 選擇性地引起 HRAS mRNA降解，抑制 KRAS突變。 24例 NSCLC 6mg/kg/d.無 RR。 TTP 3個月。作者認為， ISIS 2503可能延長某些病人的 TTP. ? 2022 ASCO 171 ISIS 3521 2mg/kg/ 乳腺癌 15例，無 RR。 作者認為應(yīng)用 ISIS治療乳腺癌無意義。 Newly Approved Clinical Trial A phase I/II trial of Herceptin and Iressa in patients with metastatic breast cancer that overexpresses HER2/neu. A phase II study of adjuvant Gleevec therapy plete resection in patients with high risk primary GIST. Phase III trial of bevacizumab (VEFG) , oxaliplatin,5FU and CF vs oxaliplatin,5FU and CF vs bevacizumab alone in previously treated patients with advanced colorectal cancer . Cancer Center A phase I trial of SU6668 in patients with incurable solid tumors. 惡性黑色素瘤 1 ? 早期病變根治切除術(shù)，切緣最小 1cm。腫瘤4mm者建議切緣 2~3cm可提高局部控制率，但是否延長生存不肯定； ? 根治術(shù)后輔助放療適應(yīng)癥：較多淋巴結(jié)受侵；包膜外侵犯；術(shù)中腫瘤細胞污染；術(shù)后復(fù)發(fā)特別是腦、骨及皮下轉(zhuǎn)移。 ? 常規(guī)化療（如聯(lián)合 DTIC、 CCNU、 DDP)等治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期患者近期 RR 40~50%， 同放療一樣，二者較少能延長存活。 惡性黑色素瘤 2 ? 目前認為經(jīng)過 12個月高劑量的 IFNa作為高?；颊叩母涡g(shù)后輔助治療，可提高存活，常用劑量為 3~. ? 高劑量 IL2治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤RR15%~20%,CR6%.CR者 69%無病存活超過 5年。 ? 單用生物治療總有效率不高，長期使用昂貴的藥費也不適合中國國情。 惡性黑色素瘤 3 ? Lancet 結(jié)果 ? 499例患者腫瘤厚度 ,臨床檢測無轉(zhuǎn)移，應(yīng)用 IFNa2a 18個月，隨診 5年。 ? 3年復(fù)發(fā)率： IFN組 32%。對照組 44%。 惡性黑色素瘤 4 RR(%) to chemotherapy Alone or Biochemotherapy CR PR RR CVD alone 4 36 40 Alernating BIO/CVD 0 24 24 Seqential BIO/CVD 21 37 58 Concurrent BIO/CVD 21 41 62 (Legha SS:Semin in ) 惡性黑色素瘤 5 DDP 20mg/m2/d X 4d VLB DTIC 800mg/m2/d X 4d IFNa 5MIU/m2/d X 5d sc IL2 9MIU/m2/d X 5d civ Legha SS:Semin in 惡性黑色素瘤 6 DDP 20mg/m2/d ivgtt d1~4 VLB ~4 DTIC 250mg/m2/d ivgtt d1~4 IFNa 3~6MIU/d sc t