【文章內(nèi)容簡介】 骨骺軟骨及軟骨鈣化區(qū)均正常，但在干骺端成骨細胞及骨樣組織稀少，形成的骨小纖細稀疏，呈縱向排列，無交叉的骨小梁可見。 ? 膜內(nèi)化骨過程亦受影響，骨膜增厚但骨皮質(zhì)菲薄，且缺管板 層狀結(jié)構(gòu) ， 哈佛 氏管腔擴大，骨髓腔內(nèi)有許多脂肪及纖維組織，骨較正常短，周徑變細，兩端膨大呈杵狀。顱骨甚薄，可見有分散的不規(guī)則的鈣化灶，嚴重者像一個膜袋，囟門延遲閉合。皮膚及鞏膜等亦有病變。 臨床表現(xiàn) ? 骨脆性增加 輕微的損傷即可引起骨折，嚴重的病人表現(xiàn)為自發(fā)性骨折。先天型者在出生時即有多處骨折。 ? 藍鞏膜 約占 90%以上。 耳聾 常到 11～ 40歲出現(xiàn)，約占 25%。 ? 關(guān)節(jié)過度松弛 尤其是腕及踝關(guān)節(jié)。 ? 牙齒發(fā)育不良 ? 侏儒。 ? 皮膚疤痕寬度增加。 優(yōu)生指導(dǎo) ? 本病呈常染色體顯性或隱性遺傳方式，可為散發(fā)病例。藍鞏膜的傳遞為 100 %，聽力喪失依年齡而異。散發(fā)病例多因新突變所引起，常與父母高齡有關(guān)。 ? 請同學(xué)們自查馬凡氏綜合征、努南綜合征等的癥狀、病理、臨床表現(xiàn)、遺傳咨詢等等。下面，我們接著介紹常染色體的隱性遺傳病 （二）常染色體隱性遺傳病 ? ? 患者雙親可能是正常人，但一方為致病基因的攜帶者； ? 不一定每代人都有病人； ? 男女發(fā)病機會均等； ? 患者多為近親婚配的后代。 典型常染色體隱性遺傳病 ? 1）苯丙酮尿癥、 ? 2）白化病、 ? 3）半乳糖血癥、 ? 4）肝豆狀核變性、 ? 5）先天性聾啞 ：苯丙酮尿癥 ? 苯丙酮尿癥是由于體內(nèi)苯丙氨酸代謝異常引起的。苯丙氨酸是人體生長和代謝所必需的氨基酸，食入體內(nèi)的苯丙氨酸一部分用于蛋白質(zhì)的合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，發(fā)揮功能。苯丙氨酸羥化酶發(fā)揮作用需要四氫生物喋呤作為輔酶才能達到更好的效果。苯丙氨酸羥化酶活性降低或四氫生物喋呤缺乏，均可導(dǎo)致苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，從而?dǎo)致苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸顯著增加，引起腦損傷而發(fā)病。 表現(xiàn) ? PKU患兒出生時大多表現(xiàn)正常，新生兒期無明顯特殊的臨床癥狀。未經(jīng)治療的患兒 3～ 4個月后逐漸表現(xiàn)出智力、運動發(fā)育落后，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有 濕疹 。 隨著年齡增長，患兒智力低下越來越明顯，年長兒約 60% 有嚴重的智能障礙。 2/3 患兒有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)體征，例如，肌張力增高、腱反射亢進、小頭畸形等，嚴重者可有 腦性癱瘓 。 約 1/4 患兒有 癲癇 發(fā) 作，常在 18 個月以前出現(xiàn)，可表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作、點頭樣發(fā)作或其他形式。約 80% 患兒有腦電圖異常，異常表現(xiàn)以癇樣放電為主，少數(shù)為背景活動異常。經(jīng)治療后血苯丙氨酸濃度下降，腦電圖亦明顯改善。 預(yù)防 ? 第一，避免近親結(jié)婚，防止相同隱性致病基因相遇； ? 第二，產(chǎn)前診斷，進行羊水細胞培養(yǎng)，測苯丙氨基酸羥化酶的活性； ? 第三，新生兒篩查； ? 第四，飲食治療，給患兒使用低苯丙氨基酸飲食，在患兒出生后立即治療，可使智力發(fā)育正常，不出現(xiàn)智力障礙癥狀。早治早好。 （三）伴性遺傳病 ? 伴性遺傳（ sex－ linked inheritance）是指在遺傳過程中子代的部分性狀由性染色體上的基因控制，這種由性染色體上的基因所控制性狀的遺傳方式就稱為伴性遺傳，又稱性連鎖（遺傳）或性環(huán)連。 ? 多生物都有伴性遺傳現(xiàn)象。在人類，了解最清楚的是紅綠色盲和血友病的伴性遺傳。 X連鎖隱性遺傳病 ? 特點 ? 發(fā)病與性別有關(guān)，男性病人多余女性病人，系譜中往往只見男性患者； ? 男性病人的致病基因只能隨著 X染色體傳給女兒，不能傳給兒子； ? 雙親無病時，兒子可能發(fā)病，其致病基因只能從攜帶者母親傳來； ? 在非突變的家系中，由于交叉遺傳，患者的外甥、舅父、姨表兄弟中可能有一半的發(fā)病風(fēng)險，其他親戚不可能是患者。 典型病例分析：血友病 ? 血友病是一組遺傳性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。凝血因子是人體內(nèi)一組具有引起血液凝固、具有止血功能的生物活性蛋白，主要的凝血因子有十三種，常用羅馬數(shù)字表示為： I、II….XIII （即凝血因子一、二 … 至十三）。如果血液中缺乏某一種凝血因子，血液就不容易凝固，從而引起出血性疾病。 發(fā)病機制 ? 血友病 A、 B均屬于性連鎖隱性遺傳性疾病，而丙型血友病（遺傳性 Ⅺ 缺乏癥）則為常染色體隱性遺傳性疾病。在我國多數(shù)為甲型血友病為主，致病基因位于女性 X染色體上，也就是女性攜帶基因，導(dǎo)致下一代男性發(fā)病，而下一代女性均為正常人。所以，血友病患者常有家族史，常見的遺傳模式是：女性從上一代獲得發(fā)病基因（攜帶者，不發(fā)病），然后遺傳給下一代男性，也稱“隔代遺傳”。 臨床表現(xiàn)： ? 典型血友病患者常自幼年發(fā)病、自發(fā)或輕度外傷后出現(xiàn)凝血功能障礙，出血不能自發(fā)停止；從而在外傷、手術(shù)時常出血不止，嚴重者在較劇烈活動后也可自發(fā)性出血，特別是出血關(guān)節(jié)、肌肉等出血，導(dǎo)致嚴重的關(guān)節(jié)腫脹及肌肉缺血壞死，長期發(fā)作可以影響骨關(guān)節(jié)的生長發(fā)育，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及肌肉萎縮，以致四肢（主要為下肢）活動困難，嚴重者不能行走。血友病的出血特點為：出血不止：多為輕度外傷、小手術(shù)后；與生俱來，伴隨終身；常表現(xiàn)為軟組織或深部肌肉內(nèi)血腫； 負重關(guān)節(jié)膝、踝關(guān)節(jié)等反復(fù)出血甚為突出，最終可致關(guān)節(jié)畸形，可伴骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)骨化及相應(yīng)肌肉萎縮 (血友病關(guān)節(jié) )；出血的輕重與血發(fā)病類型及相關(guān)因子缺乏程度有關(guān)。 優(yōu)生指導(dǎo) ? 復(fù)發(fā)風(fēng)險大，建議進行產(chǎn)前性別診斷，允許生女孩，不許生男孩。 二、多基因遺傳病 ? 多基因遺傳?。菏?2對或者 2對以上基因的控制，同時又受到環(huán)境因素影響的多因子遺傳導(dǎo)致的疾病。 ? 多因子遺傳的性狀又稱為數(shù)量性狀，比如：身高、體重、智力、血壓、壽命和膚色。 ? 人類中的許多常見的遺傳病和先天性畸形也屬于多基因遺傳。比如：唇裂、腭裂、精神分裂癥、脊柱裂、無腦兒、原發(fā)性高血壓等 多基因遺傳病的幾個核心概念 ? 微效基因：多基因遺傳病中，受控基因沒有顯性、隱性之分，是共顯性的，他們中的每一對基因?qū)υ摬⌒纬傻淖饔枚己芪⑿?，所以稱為微效基因。多對微效基因的作用累加起來，可以形成一個明顯的表型效應(yīng)。 ? 易患性：遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，決定了一個個體患某種多基因遺傳病的可能性大小，這稱為易患性。在一定的條件下，易患性代表了個體所積累致病基因的多少。易患性高，說明個體患病的可能性大。一個個體的易患性超過一定限度后才會表現(xiàn)出患病，這個限度，稱為發(fā)病閾值。 多基因遺傳病的幾個核心概念 ? 發(fā)病閾值代表在一定環(huán)境條件下，發(fā)病所必需的、最低的易感基因的數(shù)量。發(fā)病閾值的存在，將群體的易患性變異分成了 2部分，正常個體和患病個體。 ? 遺傳度：對于每種多基因遺傳病的發(fā)病，遺傳因素所起的作用大小稱為遺傳度或者遺傳率。遺傳度越高，表明遺傳因素對易患性的影響越大。反之亦然。 多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險估計 ? 復(fù)發(fā)風(fēng)險，又稱為“再現(xiàn)風(fēng)險”。是指在一個家族中發(fā)現(xiàn)了一例某種遺傳病之后、其余親屬中再出現(xiàn)同種疾病的概率。多基因病的再現(xiàn)風(fēng)險比單基因并的再現(xiàn)風(fēng)險低。研究發(fā)現(xiàn)，多基因遺傳病的復(fù)發(fā)風(fēng)險與親緣關(guān)系的遠近、遺傳度、性別等因素密切相關(guān)。 復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響因素 ? 親緣關(guān)系 ? 近親婚配 ? 家庭中患兒人數(shù) ? 缺陷嚴重程度 ? 性別 討論與思考： ? 大家都知道法律禁止近親結(jié)婚，并且納入國家的計劃生育政策當中。那么，什么是近親？近親結(jié)婚為什么會導(dǎo)致后代遺傳病的發(fā)病風(fēng)險增大？ ? 近親：兩個人在幾代之內(nèi)曾有共同的祖先。近親結(jié)婚：三代之內(nèi)有共同祖先的男女相互婚配。 ? 三代：是從本身算起向上推算三代和向下推算三代。 為什么近親結(jié)婚會導(dǎo)致后代遺傳病的發(fā)病風(fēng)險增大？ ? 近親結(jié)婚就創(chuàng)造了同一種隱性致病基因相遇的機會，容易導(dǎo)致常染色體隱性遺傳病的發(fā)病風(fēng)險。 ? 第二，導(dǎo)致多基因遺傳病的發(fā)病率增高。 ? 第三，增加了先天畸形的發(fā)生率，導(dǎo)致一些罕見的遺傳病發(fā)生； ? 第四，對后代的智力學(xué)習(xí)成績及認知能力成績有影響。 染色體病 ? 因為先天性染色體數(shù)目異?；蛘呓Y(jié)構(gòu)畸變引起的疾病成為染色體疾病。 ? 有２種類型： ? 一是數(shù)目異常，整倍體變異導(dǎo)致染色體畸變；非整倍變異也是最為常見的染色體異常。這些病變常常導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)或者出生后夭折。 ? 第二類是結(jié)構(gòu)異常。染色體斷裂和變位重接是形成染色體各種結(jié)構(gòu)異常的基礎(chǔ)，主要類型有四種：缺失；倒位；重復(fù)；易位。這些都常常引起胎兒畸形，促成自發(fā)流產(chǎn)。 舉例分析：２１－三體綜合癥 ? 臨床表現(xiàn)：智力發(fā)育不全、發(fā)育遲緩、大多數(shù)患者智商在３０－５５之間。有特殊面容：眼距寬、眼裂小且上斜視，有的患者眼球突出，上腭高尖，鼻根低平，下頜小，口常半開，舌外伸，有的舌裂、流涎，有的伴有先天性心臟病，男性患者多無生育能力，女性偶爾生育能力。人格方面，脾氣好，重感情，溫順，愉快，有時固執(zhí)，有的易激惹，違拗、有破壞性。 21三體綜合癥 ? 原因分析：配子生成過程中發(fā)生了２１號染色體不分離。形成染色體異常的精子或卵子。一般認為，高齡孕婦風(fēng)險較大。 ? 優(yōu)生指導(dǎo)與治療：加強高齡產(chǎn)婦的產(chǎn)前診斷，通過羊水檢查或者絨毛膜細胞檢查，確診不是患兒再繼續(xù)妊娠到足月，防止先天愚患兒的誕生。目前，沒有可靠的治療措施，主要是通過早期教育與訓(xùn)練補償其智力缺陷。 性染色體疾病 ? 是由于性染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)疾病所引起的疾病。臨床特征：性發(fā)育不全或者良性畸形。有的患者僅僅表現(xiàn)為生殖力下降、原發(fā)性閉經(jīng)、智力稍差等等。 自然流產(chǎn)的價值與指導(dǎo) ? 原因分析：許多因素會導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生，如：染色體畸變，妊娠時孕激素不足，孕早期發(fā)生病毒感染，甲狀腺功能低下，子宮肌瘤等。 ? 積極價值：孕早期的這種“淘汰”，實際上是對生物的一種自我保護機制，是對環(huán)境適應(yīng)的結(jié)果，保證了人類遺傳素質(zhì)的相對穩(wěn)定。 ? 優(yōu)生指導(dǎo)：對于不明原因的反復(fù)流產(chǎn)的孕婦，不能盲目保胎，需及時對她和丈夫進行全面檢查，包括細胞遺傳學(xué)檢查；避免各種有害因素對孕婦的影響，防止流產(chǎn)或者畸形兒的出生。 第四節(jié) 遺傳病的預(yù)防 ? 思考與討論：如何進行遺傳病的預(yù)防？ 預(yù)防方法 ? 開展遺傳咨詢； ? 產(chǎn)前診斷； ? 新生兒篩選； ? 檢出攜帶者 。 遺傳咨詢概念與過程 ? 遺傳病患者或者其親屬針對所患遺傳病對后代的影響，能否生一個正常的孩子等問題，而與醫(yī)生進行一系列的交談和討論，從而對這種遺傳病有全面的了解，選擇出最恰當?shù)膶Σ?，并在醫(yī)師的幫助下付諸實施，以獲得最佳防治效果的過程。 ? 活動過程包括：確診；估計再現(xiàn)風(fēng)險；與患者及其家屬交談再現(xiàn)風(fēng)險的幾率；提供信息及關(guān)心；咨詢有關(guān)疾病引起的各種問題以及自然病史，包括潛在醫(yī)學(xué)的，經(jīng)濟學(xué)的，心理學(xué)的問題及社會負擔，提供有關(guān)生育的信息，包括產(chǎn)前診斷，并將患者轉(zhuǎn)至合適的專家。 遺傳咨詢對象與時機 ? 遺傳咨詢的對象：準備結(jié)婚或者準備生育的男女。 ? 遺傳咨詢的時機：認識到自己可能面臨某種遺傳病的風(fēng)險時候應(yīng)該進行遺傳咨詢。 ? 遺傳咨詢的進行：患者或患兒和父母一起來門診進行咨詢；醫(yī)生應(yīng)該細致了解病史，并通過必要的檢查和化驗，鑒別遺傳病與非遺傳??；在進行咨詢時，咨詢者應(yīng)該誠懇向醫(yī)師提供有感遺傳病的全部信息。不加隱瞞。 新生兒篩選 ? 在新生兒群體中，用快速、敏感的實驗室方法來對遺傳性代謝疾病及內(nèi)分泌疾病的過篩選檢查，篩選后即可進行癥狀診斷，及時開始有效治療，從而防止該病病損的出現(xiàn)，它是預(yù)防先天性智力落后，提高人口素質(zhì)的有效方法。目前，國際上開展的新生兒篩查的疾病有２０種，我國主要對ＰＫＵ患兒和先天性甲狀腺功能低下患兒的篩查。 檢查攜帶者 ? 攜帶者是哪些表型正常，但具有致病基因或者易位染色體的人，自身不發(fā)病，可將致病基因或異常染色體傳給后代。 ? 方法：可以通過細胞檢測，生化檢查來進行攜帶者的檢出。比如：測定血漿中苯丙氨基酸羥化酶活性來檢查苯丙酮尿癥攜帶者；測定血漿中磷酸肌酸激酶的活性檢出進行肌營養(yǎng)不良攜帶者等等。 遺傳病的治療 ? 思考與討論：結(jié)合所學(xué)知識，說一說如何進行遺傳病的治療？ 遺傳病治療方法 ? 手術(shù)治療 ? 藥物治療 ? 飲食治療 ? 酶治療 ? 基因治療 基因治療研究一般要符合下列要求 ? ①為已明確了的單基因缺陷疾?。? ? ②僅限于體細胞； ? ③靶細胞的親緣性和可操作性等； ? ④有明顯療效和無或低危害性等； ? ⑤表達水平穩(wěn)定時程長； ? ⑥必須有動物實驗基礎(chǔ)。 酶療法 ? 用體外人工合成的酶補充先天性代謝病患者所缺乏的酶、以維持代謝平衡的方法。 飲食療法 ? 針對體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物蓄積或者某些物質(zhì)缺乏的狀況，設(shè)計特殊的食譜，以達到限制某些代謝物“原料”的攝入