【文章內(nèi)容簡介】 變活動及進展的特征性病變n 小葉內(nèi)肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著n 肝細胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進展為肝硬化。n 免疫組織化學(xué)法檢測可顯示肝細胞中有無 HBsAg 和 HBcAg 表達。 HBsAg 胞漿彌漫型和胞膜型，以及 HBcAg 胞漿型和胞膜型表達提示 HBV 復(fù)制活躍； HBsAg 包涵體型和周邊型及 HBcAg 核型表達則提示肝細胞內(nèi)存在 HBV。n 慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級 (G)、纖維化程度的分期 (S)，可參照 2022 年 《 病毒性肝炎防治方案 》 [32]。目前國際上常用 Knodell HAI 評分系統(tǒng)，亦可采用 Ishak、 Scheuer 和Chevallier等評分系統(tǒng)或半定量計分方案，了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評價藥物療效 [3538]。九、治療的總體目標(biāo)n 慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：n 最大限度地長期抑制或消除 HBVn 減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化n 延緩和阻止疾病進展n 減少和防止肝臟失代償、肝硬化、 HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生n 從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療n 主要包括抗病毒n 免疫調(diào)節(jié)n 抗炎保肝n 抗纖維化n 對癥治療n 其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療。十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證一般適應(yīng)證包括：n (1) HBV DNA ≥105 拷貝 /m l (HBeAg 陰性者為 ≥ 104 拷貝 /ml)；n (2) ALT ≥2ULN ；如用干擾素治療，ALT 應(yīng) ≤ 10ULN ，血總膽紅素水平應(yīng)2ULN ；n (3) 如 ALT 2 ULN ，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4 ，或 ≥ G2 炎癥壞死。n 具有 (1)并有 (2) 或 (3) 的患者應(yīng)進行抗病毒治療；對達不到上述治療標(biāo)準者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù) HBV DNA 陽性，且 ALT 異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療n 應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的 ALT 升高，也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后 ALT 暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其 AST 水平可高于 ALT，對此種患者可參考 AST 水平。十一、抗病毒治療應(yīng)答n (一 ) 單項應(yīng)答– 1．病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response) 指血清 HBV DNA 檢測不到 (PCR 法 ) 或低于檢測下限，或較基線下降 ≥ 2 log10。– 2．血清學(xué)應(yīng)答 (serological response) 指血清 HBeAg 轉(zhuǎn)陰或 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg 轉(zhuǎn)陰或 HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。– 3．生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response) 指血清 ALT 和 AST 恢復(fù)正常。– 4．組織學(xué)應(yīng)答 (histological response) 指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達到某一規(guī)定值。n (二 ) 時間順序應(yīng)答– 1. 初始或早期應(yīng)答 (initial or early response) 治療 12 周時的應(yīng)答。– 2．治療結(jié)束時應(yīng)答 (endoftreatment response) 治療結(jié)束時應(yīng)答。– 3．持久應(yīng)答 (sustained response) 治療結(jié)束后隨訪 6 個月或 12 個月以上，療效維持不變，無復(fù)發(fā)。– 4．維持應(yīng)答 (maintained response) 在抗病毒治療期間表現(xiàn)為 HBV DNA 檢測不到 (PCR 法 )或低于檢測下限，或 ALT 正常。– 5．反彈 (breakthrough) 達到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下， HBV DNA 水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可有或無 ALT 升高。有時也指 ALT 和 AST 復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的 ALT 和 AST 升高。– 6．復(fù)發(fā) (relapse) 達到了治療結(jié)束時應(yīng)答，但停藥后 HBV DNA 重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時亦指 ALT 和 AST 在停藥后的再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的 ALT 和 AST 升高。（三）聯(lián)合應(yīng)答 (bined response)n 1．完全應(yīng)答 (plete response, CR) HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者，治療后 ALT 恢復(fù)正常， HBV DNA 檢測不出 (PCR 法 ) 和 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換； HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT 恢復(fù)正常， HBV DNA 檢測不出 (PCR 法 )。n 2．部分應(yīng)答 (partial response, PR) 介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間。如 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者，治療后 ALT 恢復(fù)正常， HBV DNA 105 拷貝 /ml，但無 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。n 3．無應(yīng)答 (non response, NR) 未達到以上應(yīng)答者。十二、干擾素治療n HBeAg 陽性患者n 普通干擾素 α 治療 4~6 個月– HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率 37%– HBeAg 轉(zhuǎn)陰率 33%– HBsAg轉(zhuǎn)陰率 %n HBeAg 陰性患者n 治療結(jié)束時應(yīng)答率為 38%~90%， n 持久應(yīng)答率僅為 10%~47% (平均 24%)n 普通 IFN α (5MU 皮下注射，每日 1 次) 治療慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出現(xiàn) ALT 升高，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為 1%[45] ( Ⅱ) 。n 聚乙二醇化干擾素 α 2a n HBeAg 陽性慢性乙型肝炎 n HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為 32%n HBeAg 陰性患者 n HBV DNA 2 104 拷貝 /ml 的患者為 43n HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于普通 IFNα (32%:25%n 在我國已被批準用于治療慢性乙型肝炎。n 對普通 IFNα 治療后復(fù)發(fā)的患者，n 再用普通 IFNα 治療仍可獲得療效 [42, 50] ( Ⅱ) ，n 可換用其他普通干擾素 α 亞型、PegIFNα 2a 或核苷 (酸 ) 類似物治療。(一 ) 干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素n 有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：n (1) 治療前高 ALT 水平；n (2) HBV DNA 2 108 拷貝／ ml；n (3) 女性； n (4) 病程短；n (5) 非母嬰傳播；n (6) 肝臟纖維化程度輕；n (7) 對治療的依從性好； n (8) 無 HCV、 HDV 或 HIV 合并感染者。其中治療前 HBV DNA、 ALT 水平及患者的性別是預(yù)測療效的主要因素(二 ) 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪n 治療前應(yīng)檢查： (1) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、 AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2) 血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)； (3) 病毒學(xué)標(biāo)志，包括 HBsAg、HBeAg、抗 HBe 和 HBV DNA 的基線狀態(tài)或水平； (4) 對于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓； (5) 排除自身免疫性疾??； (6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。治療過程中應(yīng)檢查n (1) 開始治療后的第 1 個月，應(yīng)每 1~2 周檢查 1 次血常規(guī)，以后每月檢查 1 次，直至治療結(jié)束；n (2) 生化學(xué)指標(biāo)，包括 ALT、 AST 等，治療開始后每月 1 次，連續(xù) 3 次，以后隨病情改善可每 3 個月 1 次；n (3) 病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每 3 個月檢測 1 次 HBsAg、 HBeAg、抗 HBe 和 HBV DNA；n (4) 其他，每 3 個月檢測 1 次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開始干擾素治療，同時應(yīng)每月檢查甲狀腺功能；治療前已患糖尿病者，也應(yīng)先用藥物控制糖尿病，然后再開始干擾素治療；n (5)應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護。(三 ) 干擾素的不良反應(yīng)及其處理 [53]干擾素的主要不良反應(yīng)包括：n 1．流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射 IFN α ，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀 (III)。隨療程進展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。n 2．一過性骨髓抑制 主要表現(xiàn)為外周血白細胞 (中性粒細胞 ) 和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數(shù) ≤ 109/L，血小板 50109/L ，應(yīng)降低 IFN α 劑量； 1~2 周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數(shù) ≤ 109/L ，血小板 30109/L，則應(yīng)停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子 (GCSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GMCSF)治療 ( Ⅲ) 。n 3．精神異常 可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療過程中也應(yīng)密切觀察?？挂钟羲幙删?