【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 進(jìn)行拍攝比對(duì)，不會(huì)對(duì)產(chǎn)品本身產(chǎn)生影響，并且能夠?qū)γ恳黄拷?jīng)過(guò)照相系統(tǒng)的產(chǎn)品進(jìn)行拍攝，并通過(guò)與 標(biāo)準(zhǔn)比對(duì)剔除不合格產(chǎn)品，因此采用照相系統(tǒng)的方式更為全面和有效 本文研究的目的 和意義 就在于解釋如何系統(tǒng)性的利用照相系統(tǒng)檢測(cè) 產(chǎn)品扎蓋前 的密封性，達(dá)到 在壓蓋等待及壓蓋時(shí)間內(nèi) 降低微生物污染風(fēng)險(xiǎn)的目的 ，起到提高工藝無(wú)菌保障能力的作用 。 6 第 2 章 系統(tǒng)及工藝 研究 研究概述： 研究方法概述 ： 本文的目的是研究如何系統(tǒng)性的使用照相系統(tǒng)檢測(cè)產(chǎn)品扎蓋前的密封性。本文將通過(guò)以下方式進(jìn)行研究和論述： 1． 對(duì)于容器密封系統(tǒng) 的設(shè)計(jì) 和如何達(dá)到容器的密封性進(jìn)行分析 2． 進(jìn)行一個(gè)系統(tǒng)性的風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定所有可能 影響容器密封性的因素 3． 通過(guò)對(duì)工藝的理解和研究結(jié)果確定關(guān)鍵工藝參數(shù)的可接受范圍。 4． 通過(guò)驗(yàn)證活動(dòng)確認(rèn)研究結(jié)果。 研究方法 ： 本文的研究方法主要包括但不限于： 1． 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ICH Q9 的目的是提供一個(gè)質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)化方法，而非專(zhuān)門(mén)針對(duì)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，然而 ICH Q9 中確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具亦適用于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，目的是找出潛在的高風(fēng)險(xiǎn)和工藝變量，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)睦斫夂涂刂?[2] 本文將系統(tǒng)的分析影響因素的風(fēng)險(xiǎn)水平，確定這些因素的風(fēng)險(xiǎn)水平是否可接受；然后設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)研究風(fēng)險(xiǎn)較高的因素并制定 措施降低風(fēng)險(xiǎn)；最后確認(rèn)所有因素的風(fēng)險(xiǎn)水平處于可接受水平。 2． 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是一個(gè)非常有效的工具，使研究人員能夠根據(jù)預(yù)定的設(shè)計(jì)來(lái)系統(tǒng)性的研究和評(píng)估輸入變量和輸出響應(yīng)之間的關(guān)系 [2]。 本文將通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，并進(jìn)行相應(yīng)的數(shù)據(jù)分析 3．驗(yàn)證： 驗(yàn)證，是指 證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。（中國(guó) GMP2022 版，第十四章，第三百一十二條，第三十八項(xiàng)） 驗(yàn)證是制藥企業(yè)定標(biāo)及達(dá)標(biāo)運(yùn)行的基礎(chǔ)，驗(yàn)證文件則是有效實(shí)施 GMP的重要證據(jù)。驗(yàn)證及確認(rèn)的結(jié)果會(huì)證實(shí) 設(shè)計(jì)是否有誤。驗(yàn)證管理中要求對(duì)出現(xiàn)的偏差進(jìn)行調(diào)查及評(píng)估則是糾正設(shè)計(jì)差錯(cuò)的重要手段。好的設(shè)計(jì)可以用驗(yàn)證來(lái)證實(shí)，驗(yàn)證活動(dòng)中 7 又通過(guò)驗(yàn)證獲得的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)工程或設(shè)備設(shè)計(jì)中的失誤，開(kāi)及時(shí)采取糾正措施，二者相輔相成。 [6] 本文將在研究實(shí)驗(yàn)完成后，采用驗(yàn)證的方法，提供數(shù)據(jù)支持，確定最終的設(shè)計(jì)及工藝的合理性，有效性和可重復(fù)性。 容器密封系統(tǒng) 的質(zhì)量屬性和理論設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn) ： 容器密封系統(tǒng)的 選擇 ： 目前 本 公司生產(chǎn)的無(wú)菌凍干產(chǎn)品使用了兩種不同的容器密封系統(tǒng)，一種是 5R的容器密封系統(tǒng)，另一種是 10R的容器密封系統(tǒng) ，均為 ISO標(biāo)準(zhǔn)容器密封系統(tǒng) 。 通過(guò)對(duì)兩套容器密封系統(tǒng)進(jìn)行 對(duì)比 ，見(jiàn)表 1： 表 1:5R， 10R容器密封系統(tǒng)尺寸表 項(xiàng)目 5R 10R 西林瓶 高度 （ mm) 50 45 瓶口直徑 （ mm) 7 12 管底直徑 （ mm) 16 24 基于 在生產(chǎn)試機(jī) 過(guò)程中 的經(jīng)驗(yàn) ， 5R容器密封系統(tǒng)與 10R容器密封系統(tǒng)在運(yùn)行時(shí)的表現(xiàn)有較大差別： 1． 由于 10R容器密封區(qū)域的管口直徑寬 于 5R， 易于壓塞， 因此 10R容器的 實(shí)際 壓塞表現(xiàn)好于 5R容器，即 10R容器的壓塞間隙均處于較低的水平； 2． 由于 10R容器的高度 高于 5R容器 相同 ，瓶底面積 大 于 5R容器， 因此 10R容器在生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)的穩(wěn)定性高于 5R容器 ，而 5R容器在運(yùn)行過(guò)程中更易晃動(dòng)從而產(chǎn)生系統(tǒng)運(yùn)行誤差 ； 在這兩種容器密封系統(tǒng)中， 5R容器是最差條件， 使用照相系統(tǒng)檢測(cè) 5R容器時(shí)對(duì)照相系統(tǒng)參數(shù)設(shè)置和可接受范圍的制定更具挑戰(zhàn)， 因此本文將以 5R容器作為研究對(duì)象。 容器密封系統(tǒng)的設(shè)計(jì) ： 根據(jù) ，本文以某個(gè) 5R容器作為研究對(duì)象。 該容器密封系統(tǒng)的關(guān)鍵組件包括膠塞和西林瓶。膠塞與西林瓶的關(guān)鍵質(zhì)量屬性中，與容器密封性有關(guān)的關(guān)鍵 8 屬性及合格范圍包括： 表 2:5R容器密封系統(tǒng)尺寸表 關(guān)鍵組件 關(guān)鍵屬性 合格范圍 膠塞 膠塞冠部厚度 177。 膠塞密封段高度 177。 膠塞密封段寬度 177。 西林瓶 西林瓶頭部高度 177。 西林瓶頸直徑 177。 西林瓶密封段高度 177。 這些關(guān)鍵參數(shù)均會(huì)在物料進(jìn)廠時(shí)進(jìn)行抽樣檢測(cè)以確保工藝中使用合格的物料。 膠塞的關(guān)鍵屬性及合格范圍如下圖所示： 圖 3：膠塞設(shè)計(jì)圖 該膠塞為凍干產(chǎn)品專(zhuān)用膠塞， 膠塞部分主要有膠塞冠和膠塞段兩個(gè)部分組成，膠塞冠的厚度為 177。，膠塞段直徑 177。， 起到密封作用的膠塞密封段為膠塞冠以下 177。 的部分，密封段以下為漏空設(shè)計(jì)，是凍干時(shí)水蒸氣的通道。在灌裝時(shí)，膠塞處于半壓塞狀態(tài)，露出通氣孔以供凍干時(shí)產(chǎn)品水蒸氣的逃逸，在凍干完 9 成后，凍干機(jī)的壓塞設(shè)備會(huì)將膠塞壓下，使膠塞密封段進(jìn)入到西林瓶密封區(qū)域，以達(dá)到容器密封的效果。 西林瓶的關(guān)鍵屬性及合格范圍如下圖所示： 圖 4：西林瓶設(shè)計(jì)圖 西林瓶頭部的高度為 177。，密封區(qū)域的直徑為 177。，有效密封區(qū)域?yàn)槠款i口以下 177。 膠塞與西林瓶的組 合如下： 圖 5：容器密封設(shè)計(jì)圖 10 根據(jù)該容器密封系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，西林瓶瓶徑處 177。，只需膠塞密封段 177。，則可達(dá)到容器密封的效果。因此決定容器密封性的條件即為膠塞密封段是否處于西林瓶密封區(qū)域。而判斷膠塞密封段是否處于西林瓶密封區(qū)域的方式是通過(guò)監(jiān)控 “壓塞間隙 ”的大小來(lái)判斷：根據(jù)設(shè)計(jì)，可知，該容器密封系統(tǒng)理論密封最差條件的狀態(tài)為膠塞密封段最下沿處于西林瓶密封區(qū)域最上沿，而膠塞密封段的長(zhǎng)度下限值為 ，因此壓塞間隙理論上允許 的最高值為小于 ，所以將壓塞間隙的研究范圍確定為。將在下面的章節(jié)中深入研究 性。 注：壓塞間隙是指膠塞冠下沿至西林瓶頸口的距離，商業(yè)生產(chǎn)時(shí)，由于膠塞，壓塞設(shè)備，壓塞工藝，跳塞現(xiàn)象等的影響，會(huì)產(chǎn)生不同的壓塞間隙。 密封系統(tǒng)的高度范圍計(jì)算： 基于以上部分對(duì)容器密封系統(tǒng)密封原理的分析， 密封區(qū)域的高度是由以下幾項(xiàng)組成的： 1． 膠塞冠高度 2． 西林瓶瓶頸高度 3． 壓塞間隙高度 而目前膠塞冠高度 +西林瓶頭部高度的總和： 下限為 +=； 上限為 +=； 如采用 ，密封區(qū)域的高度范圍為，但該高度范圍存在假陰性的可能性，即膠塞冠高度 +西林瓶頭部高度的總和實(shí)際為 ，密封區(qū)域高度為 ，壓塞間隙為 超過(guò)了 ，存在無(wú)菌性的風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)不可接受； 而采用 ，密封區(qū)域的高度范圍為，會(huì)存在剔除某些合格產(chǎn)品的情況，影響收率但產(chǎn)品的無(wú)菌性能夠更 11 好的得 到保證，風(fēng)險(xiǎn)可以被接受； 因此，在計(jì)算密封區(qū)域高度的可接受范圍時(shí)，膠塞冠高度 +西林瓶頭部高度的總和統(tǒng)一采用 。 因此，容器密封系統(tǒng)的高度范圍為： 密封系統(tǒng)的高度范圍下限 =膠塞冠高度 +西林瓶 瓶頸 高度 =+= 密封系統(tǒng)的高度范圍上限 =膠塞冠高度 +西林瓶瓶頸高度 +允許的最大壓塞間隙=++= 該 5R容器 密封系統(tǒng) ，密封區(qū)域 高度的理論可接受范圍為 。 結(jié)論： 根據(jù)本章節(jié)的分析， 首先確定了目 前生產(chǎn)線使用的 2種容器中， 5R容器為最差條件，因此本文將以某個(gè) 5R容器為例進(jìn)行研究；其次， 基于對(duì)容器密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)的理解 ，以該 5ml容器密封系統(tǒng)為例， 容器密封系統(tǒng)高度范圍的理論可接受范圍為 容器密封系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分析 ： 根據(jù) 部分對(duì)容器密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)的理解，將對(duì)各影響因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)估。 首先，通過(guò)魚(yú)骨圖分析工藝中與容器密封系統(tǒng)密封性相關(guān)的因素： 魚(yú)骨圖又稱石川圖或者因果分析圖，常用于定位與問(wèn)題相關(guān)的因素，并且按照相互關(guān)聯(lián)性，層次分明，條理清楚的標(biāo)在類(lèi)似于魚(yú)骨的圖形中。 12 圖 6：風(fēng)險(xiǎn)分析魚(yú)骨圖 通過(guò)分析，與容器密封系統(tǒng)相關(guān)的因素包括： 1． 設(shè)備：照相系統(tǒng)；壓塞設(shè)備；壓蓋設(shè)備； 2． 物料：膠塞和西林瓶 3． 方法：密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)； 壓塞工藝； 壓蓋和照相系統(tǒng)工藝； 對(duì)這些因素進(jìn)行進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)估 ，見(jiàn)表 3： 表 3：風(fēng)險(xiǎn)分析表 關(guān)鍵屬性 關(guān)鍵因素 關(guān)鍵參數(shù) 風(fēng)險(xiǎn)分析 措施 措施執(zhí)行后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 容器密封性 密封系統(tǒng)設(shè)計(jì) 膠塞 膠塞冠尺寸 1．對(duì)容器密封性無(wú)直接影響， 到照相系統(tǒng)中的參數(shù)確定，但已確定為定值 1. 物料進(jìn)廠時(shí)檢測(cè)尺寸，需符合包材標(biāo)準(zhǔn)； 在嚴(yán)格確保進(jìn)廠物料的尺寸符合標(biāo) 準(zhǔn)的情況下，風(fēng)險(xiǎn)較小 3．風(fēng)險(xiǎn)為中等 13 膠塞密封段尺寸 1． 對(duì)密封性有影響 1. 物料進(jìn)廠時(shí)檢測(cè)尺寸，需符合包材標(biāo)準(zhǔn) 在嚴(yán)格確保進(jìn)廠物料的尺寸符合標(biāo)準(zhǔn)的情況下，風(fēng)險(xiǎn)較小 2． 不會(huì)影響到照相系統(tǒng)的參數(shù)設(shè)定 3． 風(fēng)險(xiǎn)為中等 西林瓶 西林瓶頭部尺寸 直接影響， 到照相系統(tǒng)中的參數(shù)確定，但已確定為定值 1. 物料進(jìn)廠時(shí)檢測(cè)尺寸，需符合包材標(biāo)準(zhǔn)； 在嚴(yán)格確保進(jìn)廠物料的尺寸符合標(biāo)準(zhǔn)的情況下，風(fēng)險(xiǎn)較小 3．風(fēng)險(xiǎn)為中等 西林瓶密封段尺寸 1． 對(duì)密封性有影響 1. 物料進(jìn)廠時(shí)檢測(cè)尺寸，需符合包材標(biāo)準(zhǔn) 在嚴(yán)格確保進(jìn)廠物料的尺寸符合標(biāo)準(zhǔn)的情況下，風(fēng)險(xiǎn)較小 2．不會(huì)影響到照相系統(tǒng)的參數(shù)設(shè)定 3．風(fēng)險(xiǎn)為中等 壓塞間隙 1. 對(duì)密封性有影響 可接受范圍 2. 會(huì)影響到照相系統(tǒng)的參數(shù)設(shè)定 3. 風(fēng)險(xiǎn)較高 壓塞工藝 壓塞參數(shù)和壓塞表現(xiàn) 影響，但不符合可接受范圍的全壓塞瓶會(huì)被踢除，壓塞影響容 器密封性的風(fēng)險(xiǎn)較小 1. 需研究壓塞間隙的 實(shí)際分布 照相系統(tǒng)與壓蓋工藝 照相系統(tǒng)工藝基本參數(shù) 特征位置 和取樣框范圍設(shè)置 1. 基本設(shè)置 照相系統(tǒng)讀數(shù)影響中等 1. 需確定特征位置和取樣框范圍 對(duì)比度和像素設(shè)置 數(shù) .2 影響照相系統(tǒng)讀數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)較高 1. 需研究和確定 對(duì)比度和 像素 的 設(shè)定范圍 14 壓蓋工藝 壓蓋線速度 1． 可能會(huì)給照相系統(tǒng)帶來(lái)系統(tǒng)性的誤差； 2． 風(fēng)險(xiǎn)較高 系統(tǒng) 可接受標(biāo)準(zhǔn) 的影響 紅色背景： 代表風(fēng)險(xiǎn)較高，需有深 入的研究并且在未確定合理的糾正措施前風(fēng)險(xiǎn)不能被接受； 黃色背景： 代表風(fēng)險(xiǎn)中等，需有適當(dāng)?shù)目刂拼胧┙档惋L(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)降低后可被接受 綠色背景： 代表風(fēng)險(xiǎn)較低，可以被接受 系統(tǒng)及工藝設(shè)計(jì)優(yōu)化及確認(rèn) ： ： 容器密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)確認(rèn)： 基于 部分的研究，由于組成容器密封系統(tǒng)的關(guān)鍵組件：膠塞和西林瓶，均采用ISO 標(biāo)準(zhǔn)，而關(guān)鍵因素：膠塞冠厚度和西林瓶頸部高度均為固定值，因此對(duì)于容器密封性，主要的研究對(duì)象為壓塞間隙，基于 部分的結(jié)論，壓塞間隙的理論可接受范圍為 ，因此本章節(jié)將針對(duì)壓塞間隙的 合理性進(jìn)行研究 ：研究方法： 研究方法的理論依據(jù)： 密封系統(tǒng)的作用主要用于防止微生物的侵入等，微生物和霉菌的一般直徑在在 106M左右，而氧分子的直徑在 1010M，因此，比對(duì)微生物和霉菌，氧分子更小，更容易侵入到容器密封系統(tǒng)中。而由于在凍干產(chǎn)品的凍干到全壓塞過(guò)程中，凍干機(jī)內(nèi)均會(huì)充填無(wú)菌惰性氣體，一般為氮?dú)猓源鏌o(wú)菌空氣，因此，初始狀態(tài)，凍干產(chǎn)品的頂空氣體氧含量極低。將未壓蓋的全壓塞凍干產(chǎn)品放置在室溫條件下避光保存，空氣將逐步侵入到容器密封系統(tǒng)中，全壓塞凍干產(chǎn)品頂空氣體中的氧含量會(huì)逐步提高，在 放置一段時(shí)間之后，測(cè)定樣品的頂空氣體中的氧含量，可以測(cè)算出在該時(shí)間段內(nèi)，泄漏進(jìn)的空氣的量，然后根據(jù)計(jì)算出的進(jìn)入容器密封系統(tǒng)中空氣的量，能夠計(jì)算出整個(gè)容器密封系統(tǒng)的泄漏率。 研究樣品的制作： 15 首先，需要通過(guò)無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線制作一定數(shù)量的半壓塞的空瓶，放置在凍干機(jī)內(nèi)，將凍干機(jī)腔室內(nèi)充滿無(wú)菌氮?dú)猓M(jìn)行 23 次模擬抽真空，然后進(jìn)行手動(dòng)全壓塞操作，在全壓塞操作前將凍干機(jī)內(nèi)的真空度控制在 900mbar，精確測(cè)量每個(gè)全壓塞瓶的間隙，從中選取 100 個(gè)樣品瓶 *2 批，能夠代表 壓塞間隙的樣品瓶。 測(cè)試方法 ： 然后將兩批樣品瓶分別放置在室溫避光條件下保存，一批在放置了 15 天后測(cè)量頂空氣體的氧含量，另一批在 25 天后測(cè)量頂空氣體的氧含量。 氧含量 測(cè)試采用 第三方 公司提供的 測(cè)試 系統(tǒng)，該系統(tǒng)采用頻率調(diào)制光譜 (FMS),使用一個(gè)低功率激光二極管 獲取頂空氣體的組成成分 ，該技術(shù)的敏感性遠(yuǎn)高于近紅外。 測(cè)試的合格標(biāo)準(zhǔn)定為 %，該標(biāo)準(zhǔn)由測(cè)試系統(tǒng)的供應(yīng)商推薦提供，僅用于評(píng)估容器密封系統(tǒng)是否得到了有效的密封 。 測(cè)試采用的陽(yáng)性 對(duì)照 為 瓶頸處通過(guò)激光鉆孔技術(shù)， 帶 有直徑 微米 微 孔的西林瓶，總計(jì) 4 瓶， 2 瓶 /批。 ：容器密 封系統(tǒng)研究結(jié)果 ： 經(jīng)過(guò) 15 天和 25 天的測(cè)試，研究的具體數(shù)據(jù)如下表所示： 15 天后