藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)ppt課件(2)(編輯修改稿)
2025-02-01 18:46 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。但其生理活性則有不同的情況。 有些藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。 但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如 D（ ）異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比 L（ +） 異丙基腎上腺素強(qiáng) 800倍。 29 有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類(lèi)型都不一樣，如扎考必利是通過(guò)拮抗 5HT3受體而起作用，為一類(lèi)新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（ R）異構(gòu)體為 5HT3受體的拮抗劑，而（ S） 異構(gòu)體則為 5HT3受體的激動(dòng)劑。 C lH 2 NON HO N NNSHOOOR z a c o p r i d e S ( － ) e t o z o l i n e30 藥物化學(xué) 第五十六講 31 第二節(jié) 新藥開(kāi)發(fā)的基本途徑與方法 32 新藥的藥物化學(xué)的研究分為兩個(gè)階段 一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 33 一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 先導(dǎo)化合物是指有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。它可能因?yàn)榛钚蕴?，選擇性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好，不能作為新藥開(kāi)發(fā)；但可以在該化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行一系列的結(jié)構(gòu)改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。 34 發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的四個(gè)途徑 ； ； ； 。 35 從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分青蒿素，對(duì)耐氯喹的瘧原蟲(chóng)有極高的殺滅作用。后采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，療效比青蒿素高 5倍，且毒性比青蒿素低。 蒿 甲 醚 a r t e m e t h e r R = C H 3青 蒿 素 琥 珀 酸 酯 a r t e s u n a t R = O C O C H 2 C H 2 C O O H青 蒿 素a r t e m i s i n i nO OOOHHO RO OOOOHH36 從微生物資源的開(kāi)發(fā)中，能獲得新藥和供研究用的先導(dǎo)化合物，近代應(yīng)用超敏菌株與特異靶方法發(fā)現(xiàn)了許多新的抗生素。 37 用對(duì) β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素特別敏感的菌株，并用不同 β 內(nèi)酰胺酶作區(qū)別實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了克拉維酸和硫霉素等強(qiáng)力抑制 β 內(nèi)酰胺酶活性的藥物。 NOOHOO HHH OH OSN H 2克 拉 維 酸 c l a v u l a n i c a c i d硫 霉 素NOOHOO HO H38 (1)由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：在某些情況下，一藥物的毒副作用可能對(duì)另一種疾病有治療作用。 吩噻嗪類(lèi)抗精神失常藥氯丙嗪及其類(lèi)似物，是由結(jié)構(gòu)類(lèi)似的抗組胺藥異丙嗪的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來(lái)的。 異 丙 嗪 p r o m e t h a z i n e氯 丙 嗪 c h l o r p r o m a z i n e NSC lN NNS39 (2)通過(guò)藥物代謝研究得到先導(dǎo)物 藥物通過(guò)體內(nèi)代謝過(guò)程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物。采用這類(lèi)先導(dǎo)物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大，甚至直接得到比原來(lái)藥物更好的藥物。 40 抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林的代謝物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原藥強(qiáng)，且有副作用小、生效快的優(yōu)點(diǎn)。 NRNN R丙 米 嗪 R = C H 3去 甲
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