藥設(shè)計與開發(fā)ppt課件(2)-在線瀏覽
2025-02-22 18:46本頁面
【正文】 對某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的 功效。 12 現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問世，其中 絕大多數(shù)是 GPCR的激動劑或拮抗劑。 13 2. 以酶為靶點(diǎn) 由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成了一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。理想的酶抑制劑藥物，應(yīng)該對靶酶有高度親和力和特異性。 15 3. 以離子通道為靶點(diǎn) 帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動、傳輸信息，構(gòu)成了生命過程的重要組成部分，保持著生物體中細(xì)胞與細(xì)胞間的有效聯(lián)系。 16 4. 以核酸為靶點(diǎn) 人們普遍認(rèn)為腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無限增殖所引起的。 以已知的抗腫瘤藥物為先導(dǎo)，以 DNA為靶點(diǎn)設(shè)計新的抗癌藥物也正在開展。另一個重要因素是藥物與生物靶點(diǎn)的特異性結(jié)合，以藥物作用的藥效學(xué)時相來闡述。 藥物的結(jié)構(gòu)決定其物理化學(xué)性質(zhì)，理化性質(zhì)又決定其在體內(nèi)的藥物動力學(xué)過程。 19 1. 動力學(xué)時相 藥 物口 服 給 藥胃 腸 道吸 收血 液 代 謝 物分 布代 謝消 除組 織 血 漿 蛋 白 排 泄非腸道給藥20 2．藥效學(xué)時相 結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物有機(jī)小分子經(jīng)吸收、分布到達(dá)其作用的生物靶點(diǎn)后，與受體生物大分子相互作用的結(jié)果。 21 2．藥效學(xué)時相 藥 物 受 體 藥 物 受 體 復(fù) 合 物受 體 構(gòu) 象 改 變 藥 理 效 應(yīng)＋22 三、藥物一受體相互作用的化學(xué)本質(zhì) 藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過各種化學(xué)鍵的連接，形成藥物 受體復(fù)合物，其中共價鍵的鍵能很大，結(jié)合是不可逆的。 某些有機(jī)磷殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過與其作用的生物受體間形成共價鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價鍵， 從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。在藥物與受體的各原子或基團(tuán)間相互作用時，作用的原子或基團(tuán)間的距離對于相互的引力有重要的影響。 27 由于受體和藥物都是三維實(shí)體，也導(dǎo)致了藥物的立體異構(gòu)，即幾何異構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)對藥物活性有較大的影響。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子 。但其生理活性則有不同的情況。 但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如 D（ ）異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比 L（ +） 異丙基腎上腺素強(qiáng) 800倍。深入地研究證明，（ R）異構(gòu)體為 5HT3受體的拮抗劑，而（ S） 異構(gòu)體則為 5HT3受體的激動劑。它可能因?yàn)榛钚蕴。x擇性不高，或藥代動力學(xué)性質(zhì)不好，不能作為新藥開發(fā)；但可以在該化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行一系列的結(jié)構(gòu)改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。 35 從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分青蒿素，對耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用。 蒿 甲 醚 a r t e m e t h e r R = C H 3青 蒿 素 琥 珀 酸 酯 a r t e s u n a t R = O C O C H 2 C H 2 C O O H青 蒿 素a r t e m i s i n i nO OOOHHO RO OOOOHH36 從微生物資源的開發(fā)中，能獲得新藥和供研究用的先導(dǎo)化合物，近代應(yīng)用超敏菌株與特異靶方法發(fā)現(xiàn)了許多新的抗生素。 NOOHOO HHH OH OSN H 2克 拉 維 酸
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