【文章內(nèi)容簡介】 均溶出率達 85％以上 (控緩釋制劑 80％以上 )：以參比制劑平均溶出率達 85％ (控緩釋制劑為 80％ ) 的時間點為 Ta，比較 1/4Ta、 1/2Ta、 3/4Ta 和 Ta 四個時間點的兩者平均溶出率。 釋放 曲線相似性比較的 f2因子法 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 ??2 因子計算時的時間點確定 參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率未達 85％ ( 緩控釋制劑未達 80％ )：以參比制劑在結(jié)束時間點平均溶出率的 85％的時間點作為 Ta，比較 1/4Ta、 1/2Ta、 3/4Ta 和 Ta 四個時間點。如：參比制劑在 pH 溶出介質(zhì)中 2 h 的溶出率為 76％，即以溶出率為 ％的時間點作為 Ta( 假設(shè)為 98 min)，比較、 4 和 98 min 時兩者的平均溶出率。 釋放 曲線相似性比較的 f2因子法 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 控緩釋制劑－ 仿制 參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率達 80％ 以上：對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為 30％ 、 50％ 和 80％ 三個時間點 ， 兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 10％ ；或 ?2 因子大于 50。 參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率為 50％ ～ 80％ ：對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率為 1/2 時所對應(yīng)的時間點 ， 兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 8％ ；或 ?2 因子大于 55。 參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率未達 50％ ：對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率為 1/2 時所對應(yīng)的時間點 ， 兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 6％ ；或 ?2 因子大于 61。 釋放 曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 普通速釋制劑與腸溶制劑－ 仿制 參比制劑在 15 min 以內(nèi)平均溶出率達 85％ 以上：仿制制劑在 15 min 以內(nèi)平均溶出率也達 85％ 以上；或 15 min 時 ，仿制制劑與參比制劑平均溶出率的偏差小于 177。 15％ 。 參比制劑在 15 ～ 30 min 平均溶出率達 85％ 以上：對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為 60％ 和 85％ 兩個時間點 ， 兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 15％ ；或 ?2 因子大于 42。 釋放 曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 普通速釋制劑與腸溶制劑－ 仿制 參比制劑在 30 min 內(nèi)平均溶出率未達 85％ ：滿足以下任何一個條件仍可判定為相似 。 (1) 參比制劑平均溶出率在 “ 結(jié)束時間 ” 內(nèi)達 85％ 以上 ， 對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為 40％ 和 85％ 兩個時間點 ， 兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 15％ ；或 ?2 因子大于 42。 (2) 參比制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)為 50％ ～ 85％ ， 對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率 1/2 所對應(yīng)的時間點 ， 兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 12％ ；或 ?2 因子大于 46。 (3) 參比制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)未達 50％ ， 對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率 1/2 所對應(yīng)的時間點 ， 兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 9％ ；或 ?2 因子大于 53。 釋放 曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 生產(chǎn)過程有變更事項的制劑 原制劑在 15 min 內(nèi)平均溶出率達 85％以上：處方變更后制劑在 15 min 內(nèi)平均溶出率也達 85％以上；或 15 min 時兩者平均溶出率的偏差小于 177。 10％。 原制劑在 15 ～ 30 min 平均溶出率達 85％以上：對應(yīng)于原制劑平均溶出率分別為 60％和 85％兩個時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 10％；或 ?2 因子大于 50。 釋放 曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 釋放度的一般要求 生產(chǎn)過程有變更事項的制劑 原制劑在 30 min 內(nèi)平均溶出率未達 85％：只要滿足以下任何一個條件仍可判定為相似。 (1) 原制劑的平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)達 85％以上，對應(yīng)于原制劑平均溶出率分別為 40％和 85％兩個時間點，兩者平均溶出率的偏差小于 177。 10％；或 ?2 因子大于 50。 (2) 原制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)為 50％～ 85％，對應(yīng)于最終時間點和原制劑在最終時間點平均溶出率 1/2 所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于 177。 8％；或 ?2 因子大于 55。 (3) 原制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)未達 50％，對應(yīng)于最終時間點和原制劑在最終時間點平均溶出率 1/2 所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的偏差小于 177。 6％；或 ?2 因子大于 61。 釋放 曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 實例：奧美拉唑緩釋膠囊 制備： 奧美拉唑為原料，與作為基質(zhì)的藥用載體如親水性骨架材料和疏水性骨架材料 (單硬脂酸甘油酯或硬脂酸聚乙二醇 )按一定組分構(gòu)成一起制備而成。 不同 pH緩沖液及純水中釋放度考察： ? ? 磷酸緩沖液 ? 磷酸緩沖液 ? 磷酸緩沖液 ?H2O 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 奧美拉唑緩釋制劑在酸液中釋放量檢查 制劑 2小時后在酸液中釋放量（ %） A B R 三種奧美拉唑緩釋制劑在酸液中均保持良好的耐酸性。 實例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 pH f2(A): f2(B): 實例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 pH f2(A): f2(B): 實例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 pH f2(A): f2(B): 實例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 H2O f2(A): f2(B): 實例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑設(shè)計、評價與應(yīng)用 ? 緩釋制劑的設(shè)計原理 ? 緩釋制劑的釋放度評價 ? 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 ? 緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價 ? 緩釋制劑的生物利用度評價 ? 緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價 ? 緩釋制劑的應(yīng)用 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 3 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 目的： 考察所研究制劑單次給藥和多次給藥后的藥動學(xué)行為，并與已上市的普通制劑或被仿制產(chǎn)品比較，驗證所研究制劑的釋藥特征。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 一般方法 ： 實驗動物選擇 6只以上體重差值不超過 kg的成年 beagle狗進行實驗。 參比制劑選擇有兩種情況，即：在我國已獲上市許可的、質(zhì)量合格的普通制劑或質(zhì)量合格的上市被仿制產(chǎn)品。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 單次給藥試驗方法與要求： 采用隨機交叉試驗設(shè)計方法進行實驗設(shè)計，實驗動物禁食 12小時以上，在清醒狀態(tài)下，按每只動物等量給藥，給藥劑量參照人體臨床用藥劑量，在給藥過程中，制劑不得有破損。取血點設(shè)計參照藥動學(xué)與生物利用度研究方法。血藥濃度 時間數(shù)據(jù)可采用房室模型法或非房室模型法估算相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)。至少應(yīng)提供 AUC、 tmax、 Cmax、 t1/2等參數(shù)，并與同劑量的參比制劑參數(shù)比較，闡明供試制劑與參比制劑間不同指標(biāo)時生物等效情況，重點評價試驗制劑是否具有所設(shè)計的釋藥特征。 緩釋制劑的血藥濃度時間曲線不應(yīng)該有明顯的突釋，達峰時間不明顯，峰濃度為平臺狀并維持較長時間。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 多次給藥達穩(wěn)態(tài)研究方法： 采用隨機交叉試驗設(shè)計方法進行實驗設(shè)計。每日 1次給藥時，動物應(yīng)空腹給藥；每日多次給藥時，每日首次應(yīng)空腹給藥，其余應(yīng)在進食前二小時或進食后至少二小時后給藥；連續(xù)給藥 7個半衰期以上，確定是否達到穩(wěn)態(tài)水平，獲得最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度值至少取 3次血樣分析；確認(rèn)達穩(wěn)態(tài)后，最后一天給藥一次，并按測定完整的血藥濃度時間曲線要求，取穩(wěn)態(tài)時的血樣進行分析檢測。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 多次給藥達穩(wěn)態(tài)的藥動學(xué)要求： 采用室模型法或非房室模型法計算藥物動力學(xué)參數(shù)。提供 tmax、 Css(min)、 Css(max) 、 AUCss、 DF和 等參數(shù)，與參比制劑比較，闡明多次給藥達穩(wěn)態(tài)時，供試制劑與參比制劑間是否生物等效，達穩(wěn)態(tài)的速度是否一致， DF及 是否有差異，并考察試驗制劑是否具有緩、控釋釋藥特征。 ssCssC臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑設(shè)計、評價與應(yīng)用 ? 緩釋制劑的設(shè)計原理 ? 緩釋制劑的釋放度評價 ? 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價 ? 緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價 ? 緩釋制劑的生物利用度評價 ? 緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價 ? 緩釋制劑的應(yīng)用 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 4 緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價 ☆ 目的 ?與參比制劑比較，在吸收程度與速度上有無差異？ ?是否有明顯的緩釋特征？ ?多次給藥時血藥濃度達穩(wěn)態(tài)的速度與程度，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動情況？ ?體內(nèi)緩釋特征與體外試驗是否有相關(guān)性？ ?緩釋特征是否受食物的影響？ 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 4 緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價 ? ☆ 單劑量試驗； ? ☆ 多劑量試驗； ? ☆ 食物影響實驗 。 臨床藥