【正文】 緩釋制劑的設(shè)計(jì)、評價(jià)與應(yīng)用 蔣學(xué)華 四川大學(xué)華西藥學(xué)院 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 引 言 藥物制劑的發(fā)展 第一代：膏、丹、丸、散 第二代：片劑、膠囊、注射劑 第三代：緩釋劑型 第四代：靶向藥物傳輸系統(tǒng) 第五代：應(yīng)答式藥物傳輸系統(tǒng) 第六代：基因治療傳輸系統(tǒng) 藥物傳輸系統(tǒng)（ drug delivery system,DDS） 是通過制劑技術(shù)影響藥物體內(nèi)過程，滿足臨床用藥要求的給藥形式。 DDS 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 藥物傳輸系統(tǒng)發(fā)展 全球新制劑創(chuàng)新藥物產(chǎn)品市場6675041050 22003 2 . 3 4 %5 7 . 4 2 %1 0 9 . 5 2 %050010001500202025002020 2020 2020 2020億美元0 . 0 0 %2 0 . 0 0 %4 0 . 0 0 %6 0 . 0 0 %8 0 . 0 0 %1 0 0 . 0 0 %1 2 0 . 0 0 %年銷售額 增長率臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 引 言 中國藥典（ 2020年版）定義： 緩釋制劑 (sustained release)系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的依從性的制劑。 控釋制劑 （ controlled release） 系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著地增加患者依從性的制劑。 ?控、緩釋制劑的主要區(qū)別在于緩釋制劑是按時(shí)間變化先多后少的非恒速釋放，而控釋制劑是按 0級速率規(guī)律釋放，即其釋藥是不受時(shí)間影響的恒速釋放，可以得到更為平穩(wěn)的血藥濃度，峰谷波動更小，直至基本吸收完全。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 引 言 ? 文獻(xiàn)中常見 controlled、 sustained release，但USP（美國藥典）， EP（歐洲藥典）對緩控釋制劑無嚴(yán)格區(qū)分，美國 FDA和 USP將其統(tǒng)稱為extendedrelease。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 引 言 ? SFDACDE的觀點(diǎn)： ? 控釋制劑 :廣義上控釋制劑被界定為通過制劑技術(shù)控制藥物釋放速率或釋放部位的制劑。這種意義上的控釋制劑實(shí)際上包括了緩釋制劑、靶向制劑、遲釋制劑等。廣義的控釋制劑系指一大類制劑，與普通制劑（常釋制劑） 相對應(yīng)， 因此不涉及具體品種的命名。 ? 緩釋制劑 (extended release)為調(diào)釋制劑的一類，與速釋制劑(immediaterelease)相對應(yīng)，比普通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少 1/2，能顯著提高服藥依從性或治療效果的制劑。 ? 在 2020年以前，國內(nèi)將緩釋和控釋制劑分別命名，目前統(tǒng)一稱為緩釋制劑。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩控釋制劑的臨床意義 緩釋制劑研究開發(fā)目標(biāo) ?使血藥濃度平穩(wěn)，降低峰谷波動，提高用藥的安全性與有效性 ?減少服藥次數(shù)，提高順應(yīng)性 ?有時(shí)可減少用藥的總劑量 臨床需求 ?晚期癌癥病人鎮(zhèn)痛 ?硝酸酯類藥耐受 ?時(shí)間依賴性抗生素 ?減輕不良反應(yīng) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 按制備方法，緩釋制劑可以分為 ： ? 骨架型 是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合等特定工藝制成的固體制劑。按骨架材料的不同分為： 不溶性骨架片 蠟質(zhì)骨架片 親水凝膠骨架片（親水凝膠骨架材料羥丙甲纖維素（ HPMC）是使用最廣泛的骨架材料） ? 膜控型 是指通過包衣膜來控制和調(diào)節(jié)藥物釋放速率和行為的一類釋藥系統(tǒng)。 包衣片 包衣小丸 ? 滲透泵型 滲透泵型緩釋制劑是以滲透壓作為釋藥動力，以零級釋放動力學(xué)為特征的一種釋藥系統(tǒng)。按結(jié)構(gòu)分為： 單芯滲透泵片（ Unitarycore osmotic pumps） 多芯滲透泵片 （ Multilayercore osmotic pumps） 膠囊型滲透泵（ Capsulebased osmotic pumps） 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑設(shè)計(jì)、評價(jià)與應(yīng)用 ? 緩釋制劑的設(shè)計(jì) ? 緩釋制劑的釋放度評價(jià) ? 緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價(jià) ? 緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價(jià) ? 緩釋制劑的生物利用度評價(jià) ? 緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價(jià) ? 緩釋制劑的應(yīng)用 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑的設(shè)計(jì) ? ?藥物 t 1/2與緩釋制劑的設(shè)計(jì) ?生物利用度問題 ?血藥濃度波動問題 ? 緩釋制劑設(shè)計(jì)的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ) ?消化道運(yùn)動與緩釋制劑的設(shè)計(jì) ?藥物吸收部位與緩釋制劑的設(shè)計(jì) ?藥物吸收速度與緩釋制劑的設(shè)計(jì) ? 劑量設(shè)計(jì) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 華西藥學(xué)院 臨床藥學(xué)研究中心 藥物→藥物→吸收 分布、代謝→血藥→ DR 藥物 制劑 濃度 效應(yīng) D ＝ DP D ＝ DT 排泄 DU D ＝ DM DMU 圖 1 血藥濃度與藥物效應(yīng)示意圖 藥動學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 B C A Cmax Tmax 藥動學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 藥動學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 藥動學(xué)基礎(chǔ) Css =K0 / KV 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑設(shè)計(jì)的 藥動學(xué)基礎(chǔ) Ds kr Xa ka X k Fig Pharmacokiics model for type I extendedrelease preparation Release Absorption Elimination 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 藥物 t 1/2與緩釋制劑的設(shè)計(jì) 盡管在緩釋制劑開發(fā)研究中，硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片 ；而安定半衰期長達(dá) 32h，USP也收載有緩釋制劑產(chǎn)品；卡馬西平（ t1/2 =36h）、非洛地平（ t1/2 =22h）等半衰期長的藥物也做成了緩釋制劑。 通常， t1/2很短如＜ 1h，或很長如＞ 24h的藥物不適宜制備緩釋制劑。 緩釋制劑設(shè)計(jì)的 藥動學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑的生物利用度問題 緩釋制劑中藥物被吸收的限速步驟應(yīng)是藥物的釋放 ， 而不是藥物的透膜過程 。 因此 ， 與釋藥速率相比 ， 藥物的吸收速率應(yīng)該快得多 ， 即： Ka 187。 Kr。 對于一些吸收很快的藥物 （ Ka 187。 ） ， 如果緩釋制劑的 Kr在～ h –1之間 ， 則可有適宜的生物利用度；而 Kr ? ， 則生物利用度將很差 。 對于吸收慢的藥物 （ Kr 187。 Ka ） ， 則難于制備生物利用度高的緩釋制劑 。 ? 保證藥物制劑具有適宜的生物利用度是口服緩釋制劑研制的條件之一 ， 也是不易達(dá)到的難點(diǎn)之一 。 緩釋制劑設(shè)計(jì)的 藥動學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑的血藥濃度波動問題 ?普通制劑的血藥濃度波動是通過將日劑量分為多次給予的方法解決。 ?緩釋制劑的血藥濃度波動是通過藥物釋放速度的控制來控制吸收速度與藥物體內(nèi)消除速度達(dá)到近似平衡的方法解決。 ?在保證充分吸收的基礎(chǔ)上，保證血藥濃度波動小是緩釋制劑設(shè)計(jì)的關(guān)鍵所在，也是難點(diǎn)之一 緩釋制劑設(shè)計(jì)的 藥動學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 消化道運(yùn)動與緩釋制劑的設(shè)計(jì) 胃以全胃性的慢緊張性 收縮 和以波形向前推進(jìn)的 蠕動 兩種運(yùn)動方式 ， 使胃內(nèi)容物向幽門方向推進(jìn) 。 通常 ， 藥物口服后在胃內(nèi)滯留 ～ 3h。 小腸以節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動、蠕動運(yùn)動和粘膜與絨毛的運(yùn)動三種運(yùn)動方式 使腸內(nèi)容物向大腸方向推進(jìn)。 從十二指腸、空腸到回腸，內(nèi)容物通過的速度依次減慢。 通常，藥物口服后在小腸通過的時(shí)間約 6～ 10h。 ?進(jìn)入消化道的藥物處于運(yùn)動的狀態(tài)是口服緩釋制劑設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的問題之一。 緩釋制劑設(shè)計(jì)的 生物藥劑學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 藥物吸收部位與緩釋制劑的設(shè)計(jì) ? 胃滯留制劑 ? 腸黏附制劑 ? …… ? 消化道長約 25英尺 ( )，藥物在其中不同部位的吸收狀況與停留時(shí)間將影響藥物的生物利用度。藥物吸收具有廣泛的部位是口服緩釋制劑應(yīng)用的條件之一。 ? 例： ***在胃內(nèi)吸收，設(shè)計(jì)為 24小時(shí)給藥一次的緩釋藥制劑時(shí)，生物利用度低。此時(shí)，需采用胃內(nèi)滯留技術(shù)以保證在吸收部位的藥物釋放。 緩釋制劑設(shè)計(jì)的 生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)