【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 如異形片（長(zhǎng)條形，橢圓形，三角形等）；片面有無(wú)印字或刻痕或有商標(biāo)記號(hào)等也應(yīng)描述。硬膠囊劑應(yīng)描述內(nèi)容物的顏色、形狀等。注射液一般為澄明液體（水溶液），但也有混懸液或粘稠性溶液，需注意對(duì)顏色的描述，還應(yīng)考察貯藏過(guò)程中11 性狀是否 有變化。 鑒別 通常采用靈敏度較高 、 專屬性較強(qiáng) 、 操作較簡(jiǎn)便 、 不受輔料干擾的方法對(duì)制劑進(jìn)行鑒別。鑒別試驗(yàn)一般至少采用 二 種以上不同類的方法，如化學(xué)法和HPLC 法等。必要時(shí)對(duì)異構(gòu)體藥物 應(yīng) 有專屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)。 檢查 各種制劑需進(jìn)行的檢查項(xiàng)目，除應(yīng)符合相應(yīng)的制劑通則中的共性規(guī)定（具體內(nèi)容請(qǐng)參照現(xiàn)行版 《 中 華人民共和國(guó) 藥典 》 附錄中制劑通則）外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂其他的檢查項(xiàng)目。如口服片劑、膠囊劑除按制劑通則檢查外，一般還應(yīng)進(jìn)行溶出度、 雜質(zhì) （或已知雜質(zhì)）等檢查；緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮吸 收制劑等應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查；小劑量制劑（主藥含量低）應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查；注射劑應(yīng)進(jìn)行 pH值、顏色（或溶液的顏色） 、雜質(zhì) （或已知雜質(zhì)）檢查，注射用粉 末 或凍干品還 應(yīng) 檢查干燥失重或水分，大體積 注射 液 檢查重金屬與不溶性微粒等。以下對(duì)未列入藥典制劑通則的部分檢查項(xiàng)目做一些說(shuō)明。 含量均勻度 含量均勻度系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無(wú)菌粉末等制劑中每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度。 以下制劑一般應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查：（ 1）片劑、膠囊劑或注射用無(wú)菌粉末，規(guī)格小于 10mg（含 10mg）的品種或主藥含量小于每 片（個(gè)）重量 5%的品種。（ 2）其它制劑，標(biāo)示量小于 2mg 或主藥含量小于每個(gè)重量 2%的品種。12 復(fù)方制劑應(yīng)對(duì)符合上述條件的組分進(jìn)行含量均勻度檢查。對(duì)于藥物的有效濃度與毒副反應(yīng)濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種， 每片（個(gè)）標(biāo)示量不大于 25mg 者， 應(yīng) 進(jìn)行 含量均勻度 研究 。 溶出度 溶出 度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定 的 溶 出介質(zhì) 中溶出的速度和程度 ， 是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法。它是評(píng)價(jià) 藥物 制劑質(zhì)量的一個(gè) 重要 指標(biāo) 。 溶出度 研究 應(yīng)測(cè)定 至少三批 樣品 ，考察其 溶出曲線和溶出均一性 。 以下品種的口服固體制劑一般應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查：（ 1）在水中難溶的藥 物 。（ 2）因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的，以及治療量與中毒量接近的品種（包括易溶性 藥物 ）；對(duì)后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量。（ 3）對(duì)易溶于水的藥 物 ，在質(zhì)量研究中亦應(yīng)考察其溶出度，但溶出度檢查不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 釋放度 釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑 、 腸溶 制劑及透皮貼劑等在規(guī)定的溶 出介質(zhì) 中釋放的速度和程度。緩釋 制劑 、控釋制劑 、 腸溶制劑 、 透皮貼劑均應(yīng)進(jìn)行釋放度 研究 。通常應(yīng)測(cè)定 至少三批 樣品 ，考察其 釋放曲線和釋放均一性，并對(duì)釋 藥模式（零級(jí)、一級(jí)、 Higuchi 方程等）進(jìn)行分析。 雜質(zhì) 制劑 應(yīng)對(duì) 工藝過(guò)程與貯藏過(guò)程中 產(chǎn)生的 雜質(zhì) 進(jìn)行考察 。 雜質(zhì) 的含義與原料藥相同，但制劑中 雜質(zhì) 的考察重點(diǎn)是降解產(chǎn)物。 脆碎度 13 脆碎度是用于檢查非包衣片 、 包衣片片芯 的脆碎情況及 其物理強(qiáng)度的 指標(biāo) ，如壓碎強(qiáng)度等。 非包衣片 、 包衣片 的 片芯 應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)考察。 pH值 pH值是注射劑必須檢查的項(xiàng)目。其它液體制劑，如口服溶液等一般亦應(yīng)進(jìn)行 pH值的檢查。 異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì) 必要時(shí)注射劑要進(jìn)行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)的 研究 。 殘留 溶劑 制劑工藝中若使用了有機(jī)溶劑，應(yīng) 根據(jù)所用有機(jī)溶劑的毒性和用量 進(jìn)行殘留 溶劑 的檢查。 具體內(nèi)容可 參閱 《 化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 。 其他 靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、 抑菌劑、 穩(wěn)定劑 和 增 （助） 溶劑 等 ， 眼用制劑處方中加有防腐劑等 ， 口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等處方中加入了影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí)， 應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量研究。 含量（效價(jià)）測(cè)定 通常應(yīng)采用專屬、準(zhǔn)確的方法對(duì)藥物制劑的含量（效價(jià)）進(jìn)行測(cè)定。 （四） 方法學(xué)研究 方法的選擇及驗(yàn)證的一般原則 通常 應(yīng) 針對(duì)研究項(xiàng)目的目的選擇有效的質(zhì)量研究用試驗(yàn)方法。方法 的選擇要有依據(jù)，包括文獻(xiàn) 的 、理論 的 及試驗(yàn) 的 依據(jù)。常規(guī)項(xiàng)目可采用藥典14 收載的方法 , 視不同情況進(jìn)行相應(yīng)的方法驗(yàn)證工作，以保證所用方法的可行性；針對(duì)所 研究藥品 的試驗(yàn)方法，應(yīng)經(jīng)過(guò)詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證，確認(rèn)方法的可行性。 具體內(nèi)容可 參閱 《 化學(xué)藥物質(zhì)量分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 。 常規(guī)項(xiàng)目試驗(yàn)的方法 常規(guī)試驗(yàn) 可 參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》 凡例和 附錄收載的方法進(jìn)行。如溶解度、熔點(diǎn)、旋光度或比旋度、吸收系數(shù)、凝點(diǎn)、餾程、相對(duì)密度、折光率、黏度、碘值、酸值、皂化值、羥值 、 pH值、水分、干燥失重、粒度、重金屬、熾灼殘?jiān)?、砷鹽、氯化物、硫酸鹽、溶液的澄清度與顏色、崩解時(shí)限、熱原（劑量要經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)探索，或參考有關(guān)文獻(xiàn)） 、 細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、融變時(shí)限、重（裝）量差異等。同時(shí)還應(yīng)考慮所研究藥品的特殊情況，注意藥典方法是否適用，雜質(zhì)、輔料等是否對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響等問(wèn)題。必要時(shí)可對(duì)方法的操作步驟等做適當(dāng)?shù)男抻?，以適應(yīng)所研究藥品的需要，但修訂方法需要有相應(yīng)的試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)。若采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，則應(yīng) 進(jìn)行 詳細(xì)的方法學(xué)研究，明確方法選擇的依據(jù) ，并通過(guò)相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證以證實(shí)方法的可行性。 針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法 針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法，如鑒別、 雜質(zhì) 檢查、殘留溶劑檢查、制劑的溶出度 或 釋放度檢查 ，以及 含量測(cè)定等，均應(yīng)在 詳細(xì) 的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上確定適宜的試驗(yàn)方法。關(guān)于方法學(xué)驗(yàn)證的具體要求可參閱 《 化學(xué)藥物 質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證 的技術(shù) 指導(dǎo)原則 》 、 《 化學(xué)藥物 雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 、 《 化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則。 15 鑒別 原料藥 的 鑒別試驗(yàn)常用的方法有化學(xué)反應(yīng) 法、色譜法和光譜法 等 。 化學(xué)反應(yīng) 鑒別試驗(yàn)應(yīng)明確反應(yīng)原理，特別在研究結(jié)構(gòu)相似的系列 藥物 時(shí)，應(yīng)注意與可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物的區(qū)別，并要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。光學(xué)異構(gòu)體 藥物 的鑒別應(yīng)具有專屬性。對(duì)一些特殊品種，如果用以上三類方法尚不能鑒別 時(shí) ，可采用其它方法，如用粉末 X射線衍射方法鑒別礦物藥 和不同晶型 等。 制劑的鑒別試驗(yàn)，其方法要求同原料藥 。 通常盡可能采用與原料藥相同的方法，但需注意：（ 1）由于多數(shù)制劑中均加有輔料， 應(yīng)排除制劑中輔料的干擾。（ 2）有些制劑的主藥含量甚微，必須采用靈敏度高 、 專屬性強(qiáng) 、 操作較簡(jiǎn)便的方法，如色譜 法等。 雜質(zhì) 檢查 雜質(zhì) 檢查通常采用色譜法，研 發(fā) 者可根據(jù) 雜質(zhì) 的性質(zhì)選用專屬性好，靈敏度高的薄層色譜法、高效液相色譜法和氣相色譜法等，有時(shí)也可采用呈色反應(yīng)等方法。 原料藥通常采用粗 產(chǎn) 品、起始原料、中間體和破壞試驗(yàn) 降解 產(chǎn)物對(duì) 雜質(zhì) 的檢查方法進(jìn)行優(yōu)化，確定適宜的試驗(yàn)條件。 現(xiàn)代色譜法是 雜質(zhì) 檢查的首選方法。薄層色譜法設(shè)備簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便。氣相色譜法可用于檢查揮發(fā)性的雜質(zhì)，不揮發(fā)的物質(zhì)需采用衍生化試劑制備成揮發(fā)性的衍生物后進(jìn)行測(cè)定。高效液相色譜法可用于多數(shù) 藥物雜質(zhì) 的檢查 ，具有靈敏度高、專屬性好 的特點(diǎn) 。毛細(xì)管電泳法 分離性能好、操作時(shí)間短，也可采用。如單用色譜法檢查雜質(zhì)尚 不能滿足要求 時(shí)，在新藥研究開發(fā)階段還可 采 用HPLC／ 二極管陣列檢測(cè)器（ DAD） ， HPLC／ 質(zhì)譜（ MS） 或 GC／ MS 等 方法對(duì) 被 測(cè)定的雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析。 16 高效液相色譜法用于測(cè)定雜質(zhì)含量時(shí)，應(yīng)參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄的要求，并根據(jù)雜質(zhì)的實(shí)際情況，可以選擇（ 1）雜質(zhì)對(duì)照 品 法；（ 2）加校正因子的自身對(duì)照法；（ 3）不加校正因子的自身對(duì)照法。由于不同物質(zhì)的響應(yīng)因子會(huì)有不同，因此，應(yīng) 對(duì)雜質(zhì)相對(duì)于主成分的響應(yīng)因子進(jìn)行詳細(xì)的研究，并根據(jù)研究結(jié)果確定 適宜 的 方法。 制劑中 雜質(zhì) 的檢查方法基本同原料藥，但要研究制劑中輔料對(duì) 雜質(zhì) 檢查的干擾，并應(yīng)設(shè)法排除輔料的干擾。 溶出度 溶出度 檢查 方法的選擇：轉(zhuǎn) 籃 法，以 100 轉(zhuǎn)／分鐘為主；槳法，以 50 轉(zhuǎn)／分鐘為主。溶出量一般為 45 分鐘 70%以上 ，小杯法用于規(guī)格小的品種。 溶出介質(zhì)通常采用水、 、緩沖液（ pH值 3－ 8 為主）。對(duì)在上述 溶出介質(zhì) 中均不能完全溶解的難溶性藥物，可加入 適量的 表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉等。若介質(zhì)中加入有機(jī)溶劑，如異丙醇、乙醇等應(yīng)有 試驗(yàn)或文獻(xiàn) 的 依據(jù)，且盡量選用低濃度，必要時(shí)應(yīng)與生 物利用度比對(duì)。 溶出度測(cè)定首先應(yīng)按規(guī)定對(duì)儀器進(jìn)行校正，然后對(duì)研究制劑的溶出度測(cè)定方法進(jìn)行研究，如選擇轉(zhuǎn)速 、 介質(zhì)、取樣時(shí)間 、 取樣點(diǎn)等。待以上條件確定后，還應(yīng)對(duì)該測(cè)定條件下的線性范圍、溶液的穩(wěn)定性、回收率等進(jìn)行考察；膠囊劑還應(yīng)考察空心膠囊的影響。在研究新藥的口服固體制劑時(shí)，不論主藥是否易溶于水，在 處方和制備 工藝研究中均應(yīng)對(duì)溶出情況進(jìn)行考察，以便改進(jìn) 處方和制備 工藝。主藥易溶于水的品種，如制劑過(guò)程不改變其溶解性能，溶出度項(xiàng)目不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如是仿制 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的 藥 品 ，則應(yīng)與被仿制的制劑進(jìn)行溶出度比較。 溶出度測(cè) 定時(shí)，取樣數(shù)量和對(duì)測(cè)定結(jié)果的判斷可按現(xiàn)行版《中華人民共和17 國(guó)藥典》附錄的規(guī)定進(jìn)行。測(cè)定中除按規(guī)定 的 條件外，還應(yīng)注意介質(zhì)的脫氣、溫度控制，以及取樣位置等操作。使用槳法時(shí)，因樣品的位置不如轉(zhuǎn) 籃 法固定，使得檢查結(jié)果可能產(chǎn)生較大的差異，故必要時(shí)需進(jìn)行兩種方法的比較。 釋放度 緩釋與控釋制劑，按《中華人民共和國(guó)藥典》附錄釋放度第一法檢查。腸溶制劑，按《中華人民共和國(guó)藥典》附錄釋放度第二