【文章內(nèi)容簡介】 (結晶 )壓片法 ［ 24］ 。 (3)半干式顆粒 (空白顆粒 )壓片法。 制粒壓片法 制粒壓片法是將藥物和輔料先制成顆粒后再經(jīng)壓片而成的方法 ,其中 ,制粒又因方法不同分為濕法制粒和干法制粒兩種 : (1)濕法制粒 : 濕法制粒壓片的制備過程主要包括原輔料的準備 ,藥物的混合 ,制備顆粒 ,壓片前處理 ,壓片 ,分裝 ,質(zhì)量檢驗等工序。其中制顆粒是將藥物和輔料的粉末均勻混合后加入濕潤劑或液體粘合劑來制粒的方法 .該方法靠液體輔料的粘合作用使粉末粒子間產(chǎn)生結合力 ,制得的顆粒具有外形美觀 ,流動性好 ,耐磨性較強 ,壓縮成型性好等優(yōu)點 ,是制藥工業(yè)中應用最為廣泛的方法 ,但對于熱敏性 ,濕敏性 ,極易溶性等物料不宜。 (2)干法制粒 : 干法制粒是將藥物和輔料的粉末混合均勻，先壓成大片或板狀后 ,再粉碎成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力使粉末粒子間產(chǎn)生結合力，其制備方法又分為壓片法和 本科生畢業(yè)論文（設計） 4 滾壓法。 壓片法系利用重型壓片機將物料粉末壓制成直徑約為 2025mm的胚片 ,然后破碎成一定大小顆粒的方法。 滾壓法系利用轉速相同的兩個滾動圓筒之間的縫隙 ,將物料粉末滾壓成板狀物 ,然后破碎成一定大小顆粒的方法。 干法制粒常用于對濕 ,熱敏感藥物的制粒 ,且簡單 ,省工省時 ,但應注意由于高壓引起的晶型轉變及活性降低等問題。 粉末直接壓片法 直接 粉末壓片法是不經(jīng)過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物進行壓片的方法 .粉末直接壓片法避開了制粒過程 ,因而具有省時節(jié)能，工藝簡便 ,工序少，適用于濕熱不穩(wěn)定藥物，產(chǎn)品的崩解或溶出較快等突出優(yōu)點，但也存在粉末流動性差，片重差異大以及壓縮成型性差，易松片裂片等弱點 ,致使該工藝的應用受到了一定限制。隨著 GMP規(guī)范化管理的實施，簡化工藝也成了制劑生產(chǎn)關注的熱點之一。近二十年來隨著科技的迅猛發(fā)展，可用于粉末直接壓片的優(yōu)良藥用輔料與高效旋轉壓片機的研制獲得成功 ,促進了粉末直接壓片的發(fā)展。目前，各國的直接壓片品種不斷上升，有些國 家高達 40%以上。 可用于粉末直接壓片的優(yōu)良輔料有：各種型號的微晶纖維素，可壓性淀粉，噴霧干燥乳糖，磷酸氫鈣二水合物，微粉硅膠等。這些輔料的特點是流動性，壓縮成型性好。 半干式顆粒壓片法 半干式顆粒壓片法是將藥物粉末和預先制好的輔料顆粒 (空白顆粒 )混合進行壓片的方法。 該法適合于對濕熱敏感不宜制粒 ,而且壓縮成型性差的藥物 ,也可用于小劑量藥物片劑的制備 .這些藥物可借助空白顆粒的優(yōu)良壓縮性順利壓片。 綜上所述 , 間接法生產(chǎn)工藝步驟多、繁瑣，含量下降快，質(zhì)量不穩(wěn)定，而干法制粒無需水或乙醇等潤濕 劑，便可獲得穩(wěn)定的顆粒。還可節(jié)省濕式造粒法的中間工藝 (潤濕、撮合、干燥 ) 大大縮短時間，從而大大提高生產(chǎn)效率 ［ 25］ 。同時可獲得密度高的顆粒。且無大氣污染等公害問題、 結構上完全符合 GMP 的要求、小型設計，安裝所需面積小。所以干法制粒更有優(yōu)勢。 本科生畢業(yè)論文（設計） 5 因此，本設計選用干法制粒。 生產(chǎn)方法簡介 一般片劑生產(chǎn)工藝流程是：原輔料 — 粉碎、過篩 — 物料配料、混合 — 濕法造粒 (干法造粒 )— 顆粒干燥 — 壓片 — 包衣 — 包裝 — 儲存。 片劑的常用輔料分成如下四大類：填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑 ［ 26］ 。 本科生畢業(yè)論文（設計） 6 第 2 章 工藝流程設計 片劑是指藥物粉碎后和適宜的輔助通過制劑技術制成的片狀物。片劑的種類和質(zhì)量要求種類：普通壓制片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片、泡騰片、咀嚼片、多層片、分散片、舌下片、口含片、植入片、溶液片、緩釋片。 本設計 通過生產(chǎn)方法選擇比較，采用新型制粒工藝生產(chǎn) 糖衣頭孢氨芐片。 工藝流程 本設計 工藝流程包括：粉碎過篩 、干法 制粒 ［ 27］ 、混合、壓片 、 包衣、塑封 ，以及包裝與貯存。 粉碎與過篩 將原料頭孢羥氨芐、 1％硬脂酸鎂、 淀粉、 滑石粉等 分別進行粉碎。 物料達到 80目后 ，可以適應制備藥劑及臨床應用的需要。粉碎的目的是減少粒徑，保證物料混合均勻，增加藥物的比表面積，促進藥物的溶解和吸收。 然后，對上述粉碎后的物料進行過篩， 分離出符合規(guī)定細度的粉末。過篩是借助篩網(wǎng)將不同粒度的物料進行分離的操作。過篩的目的就是為了獲得較均勻的、粒度符合要求的物料。篩分出的不合要求的粗粉還可以再次粉碎 ［ 28］ 。 粉碎 過篩崗位的質(zhì)量控制點是物料粒度 ［ 29］［ 30］ ，要求物料可通過 80 目 篩 。 干法制粒 制粒可防止由于粒度、密度的差 異而引起的離析現(xiàn)象 ［ 31］ ， 且可改善 藥物的流 動性，有利于壓片 。 混合后的物料經(jīng)稱量，進行混合制粒。將粉碎后的頭孢羥氨芐、 1％硬脂酸鎂、 淀粉、 滑石粉上料至干法制粒機制粒 ［ 32］ 。 干法 制粒崗位應注意檢測物料的含量是否符合 GMP 要求。 過篩崗位的質(zhì)量控制點是物料粒度，要求物料可通過 2018 目 篩 。 混合 混合是以 藥物各個組分在制劑中均勻一致為目的，以保證藥物的劑量準確，臨床用藥安全 。 壓片 將混合后顆粒使用打片機打片。 本科生畢業(yè)論文（設計） 7 包衣 包衣可以防潮、避光、隔絕空氣以增加藥物穩(wěn)定性 ［ 33］ ；掩蓋不良嗅味，減少刺激；改善外觀，便于 識別；控制藥物釋放部位，如在胃液中易被破壞者使其在腸中釋放；控制藥物擴散、釋放速度 ［ 34］ ；克服配伍禁忌等。 鋁塑封裝 壓好 的 片 最后要進行 塑封， 一般來說，高溫、高濕 (相對濕度＞ 60%)對 片 劑可產(chǎn)生不良影響，不僅會使 片 劑吸濕、軟化、變粘、 裂片 ，而且有利于微生物的滋長，因此，必須選擇適當?shù)陌b材料與貯存條件。本設計選用鋁塑泡罩式包裝 。 包裝與貯存 內(nèi)包完成后通過傳遞窗進入外包工段裝盒、裝箱，得到成品，最后，在小于 25℃ 、相對濕度小于 60%的干燥陰涼處，密閉貯存。 頭孢氨芐片質(zhì)量 標準 對于片劑的質(zhì)量要求 ［ 35］ ：①硬度適中；②色澤均勻，外觀光潔；③符合重量差異的要求，含量準確；④符合崩解度或溶出度的要求；⑤小劑量的藥物或作用比較劇烈的藥物，應符合含量均勻度的要求；⑥符合有關衛(wèi)生學的要求。 常見的測定 CFX 和 TMP 的方法主要有紫外．可見分光光度法 ［ 36］ 、熒光法 L2J［ 37］ 、化學發(fā)光法 J［ 38］ 和高效液相色譜法 L4［ 39］ 等。 頭孢氨芐的質(zhì)量標準應該尊守中國藥典的規(guī)定 ［ 40］ 。 拼音名： Toubao anbian［ 41］ 英文名： Cefalexin 【性狀】 本品為白色至微黃色結晶性粉末；微臭。 本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。 比旋度 取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成每 1ml中含 5mg 的溶液，依法測定 (附錄Ⅵ E)，比旋度為 +149176。至 +158176。 吸收系數(shù) 取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成每 1ml 中約含 20μ g的溶液，照紫外一可見分光光度法 (附錄Ⅳ A)，在 262nm 的波長處測定吸光度，吸收系數(shù) (E1%/1cm)為 220245。 【鑒別】 (l)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰保留時間應與對 本科生畢業(yè)論文（設計） 8 照品溶液主峰保留時間一致。 (2)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜 (光譜集 1090 圖 )一致。 【檢查】 酸度 應取本品 50mg，加水 10ml 溶解后，依法測定 (附錄Ⅵ H)， pH值應為 。 有關物質(zhì) 精密稱取本品適量，加流動相溶解并稀釋制成每 1ml中含 ，作為供試品溶液；精密量取 1ml，置 100ml 量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；取 7氨基去乙酰氧基頭孢烷酸對照品和α 苯甘氨酸對照品適量，先加／ L 醋酸鈉溶液 ()適 量使溶解，再加流動相定量稀釋制成每 1ml 中分別含4μ g 的混合液，作為雜質(zhì)對照品溶液。照高效液相色譜法 (附錄Ⅴ D)測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水 。醋酸鈉溶液 (用冰醋酸調(diào)節(jié) pH 值至 )甲醇 ( 21： 55： 24)為流動相；檢測波長為 220nm；取雜質(zhì)對照品溶液 20μ l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖， 7氨基去乙酰氧基頭孢烷酸峰與α 苯甘氨酸峰的分離度應符合要求。取對照溶液 20μ l，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的 20％ 25％。精密量取供試品 溶液、對照溶液及雜質(zhì)對照品溶液各 20μ l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至供試品溶液主峰保留時間的 2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，含 7氨基去乙酸氧基頭孢烷酸與α 苯甘氨酸按外標法以峰面積計算，均不得過 ％；其他單個雜質(zhì)的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的 倍 (％ )，其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的 倍 (％ )。 (供試品溶液中任何小于對照溶液主峰面積 倍的峰可忽略不計 ) 水分 取本品，照水分測定法 (附錄Ⅷ M第一法 A)測定，含水分應為 ％ ％。 熾灼殘渣 不得過 ％ (附錄Ⅷ N)。 【含量測定】 照高效液相色譜法 (附錄Ⅴ D)測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水 甲醇％醋酸鈉溶液 4％醋酸溶液 (742： 24O： 15： 3)為流動相；檢測波長為 254nm；理論板數(shù)按頭孢氨芐峰計算不低于 1500。 測定法 取本品約 50mg，精密稱定，置 50ml 量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取 10ml，置 50ml 量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，取 10μ l 注入液相色譜儀 記錄色譜圖；另取頭孢芐等對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算供 本科生畢業(yè)論文（設計） 9 試品中 SONHC431716的含量。 【貯藏】 遮光，密封，在涼暗處保存。 【制劑】 (1)頭孢氨芐干混懸劑 (2)頭孢氨卡片 【化學成分】 本品為 (6R， 7R)3甲基 7[(R)2氨基 2苯乙酰氨基 ]8氧代 5硫雜 1氮雜雙環(huán) []辛 2烯 2甲酸 水合物。按無水物計算，含 SONHC431716不得少于 ％。 【分子式與分子量】 SONHC431716 OH2 【藥理作用】 β 內(nèi)酰胺類抗生素，頭孢菌素類 本科生畢業(yè)論文（設計） 10 工藝流程示意圖 綜上所述，本車間工藝流程設計如圖 21 ： 10級潔凈區(qū) 圖 21 頭孢氨芐片工藝流程示意圖 原輔料 填充劑 崩解劑 潤滑劑 質(zhì) 檢 0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 粉碎、過篩 干法制粒