【文章內(nèi)容簡介】 發(fā)現(xiàn) ， 南五味子總木質(zhì)素部位具有顯著的鎮(zhèn)靜、催眠作用，另有研究還發(fā)現(xiàn)五味子生品和 炮制品均有鎮(zhèn)靜、催眠作用，且炮制品 （ 酒制、醋制）效果強(qiáng)于生品 ， 其中酒制優(yōu)于醋制。 這說明醇提取是利于五味子藥材中鎮(zhèn)靜催眠活性物質(zhì)的溶出的。 咪達(dá)唑侖鼻用凝膠噴霧劑 咪達(dá)唑侖是新型的鎮(zhèn)靜催眠藥物，由于其結(jié)構(gòu)的特異性 ， 通過鼻腔黏膜可較好吸收，迅 速達(dá)到產(chǎn)生藥理作用的有效血藥濃度，較靜滴具有更高的安全性，使用更為快捷、方便。研 宄用小鼠作為實(shí)驗(yàn)對象 ,結(jié)果發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥對減少小鼠自主活動次 數(shù)的作用顯著 地強(qiáng)于Copyright of 廣州標(biāo)點(diǎn)醫(yī)藥信息有限公司 Page 11 口服給藥，與 ， 、 1. Orag ? kg 1 咪達(dá)唑侖 經(jīng)鼻腔給藥對減少小鼠自主活動次數(shù)的作用顯著地低于靜注組 （ , P0. 05)； 而 2mg ? kg 1咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥組的藥效十分顯著地強(qiáng)于靜注給藥組。研究人員認(rèn)為 ， 由于 目前口服和注射劑在航天中應(yīng)用都有一定的缺陷 ， 鼻用凝膠噴霧劑能彌補(bǔ)其中一些缺陷，所 以有很大的研究價值。 杜仲雄花水提物鎮(zhèn)靜催眠作用 根據(jù)消費(fèi)者反應(yīng)，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明 ， 杜仲雄花具有良好的鎮(zhèn)靜催眠效果 ， 但其作用機(jī) 理尚 不清楚。有研究用小鼠做實(shí)驗(yàn) ， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)： ① 杜仲雄花水提取物能夠有效的減少小鼠自主活 動，具有一定的鎮(zhèn)靜效果 ， 提取物對小鼠自主活動的影響具有顯著的劑量相關(guān)性； ② 與閾下 劑量戊巴比妥鈉有良好的協(xié)同作用 ， 大、中、小劑量組均能顯著增加閾下劑量戊巴比妥鈉誘 導(dǎo)小鼠的入睡率，顯著延長小鼠的睡眠時間； ③ 大劑量組的藥效與地西泮相當(dāng)，能夠縮短閾 上劑量戊巴比妥鈉對小鼠的睡眠潛伏期，極顯著的延長小鼠睡眠時間。另外研究還發(fā)現(xiàn)，用 杜仲雄花的小鼠較用西藥的小鼠恢復(fù)更快 ， 一定程度說明杜仲雄花殘留更少，安全性更高。 阿魏酸鈉的鎮(zhèn)靜 催眠研究 阿魏酸是植物界普遍存在的一種酚酸 ,在植物中主要與細(xì)胞壁多糖和木質(zhì)素交聯(lián)構(gòu)成細(xì) 胞壁的一部分 ， 具有抗氧化，抗血小板聚集 ， 增加冠脈流量 ， 保護(hù)缺血心肌 ， 降血脂、抗動 脈粥樣硬化，增加腎血流量 ， 活化淋巴細(xì)胞、促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖等特點(diǎn)，且毒性低。研究顯 示：阿魏酸鈉對正常小鼠自主活動和谷氨酸單鈉誘導(dǎo)的小鼠自主活動增加都有顯著減少作用 , 提示阿魏酸鈉有一定的鎮(zhèn)靜作用；阿魏酸鈉顯著延長戊巴比妥鈉誘導(dǎo)下小鼠睡眠的持續(xù)時間 , _________________________________________ 精神安定類藥物市場研究報告 (2021 年度） 說明阿魏酸鈉具有改善小鼠睡眠的作用；阿魏酸鈉非 常顯著縮短急性酒精中毒小鼠的入睡時 間，非常顯著延長其睡眠持續(xù)時間，提示阿魏酸鈉可加重急性酒精中毒 ,應(yīng)引起臨床上重視。 新給藥方式研究 鎮(zhèn)靜催眠藥存在的主要問題有，生物利用度低 ， 有首過效應(yīng)，半衰期太短產(chǎn)生早醒或者 半衰期太長產(chǎn)生宿醉。為了解決這些問題，新的給藥方式是一個研究重點(diǎn)。 1，增強(qiáng)藥物的水溶性。某部分固體藥物屬于難容性藥物，所以生物利用度低，如果將 固體藥物通過一定的載體材料改為水溶性，這樣能大大改善藥物的溶出和吸收，提高生物利 用度。 2,避免首過效應(yīng)。由于大部分藥物都用胃腸道吸收，所以都不能避免 首過效應(yīng)，如果 藥物用黏膜吸收 ,將可以避免肝臟首過效應(yīng)。口腔黏膜吸收和肺部黏膜吸收是兩個研究方向。 口腔黏膜吸收可用舌下含片和舌下噴霧，舌下含片己有企業(yè)獲得 FDA 批準(zhǔn)，舌下噴霧仍在臨 床研究中。肺部黏膜吸收 ， ALEXZA 制藥公司正在研宄扎來普隆肺部吸收制劑 ， 現(xiàn)在臨床 I 期階段。 艾司佐 E 克隆 (Eszopiclone) 該產(chǎn)品為佐匹克隆的單一異構(gòu)體，由美國 Sepracor 公司研制開發(fā) ,2021年在美國上市。 國外報道，艾司佐匹克隆可顯著持久地改善慢性失眠者的睡眠，將入選的 788 例失眠者隨機(jī) 分成兩組，分別口服 艾司佐匹克隆 3 mg/d 或安慰劑，連續(xù) 6 個月。結(jié)果在整個治療期間 ， 治療組所有與失眠相關(guān)的臨床表現(xiàn)均優(yōu)于安慰劑組。另一項(xiàng)為期 10 周的臨床研究在 545 例 伴有重癥抑郁障礙的失眠者中進(jìn)行 ， 其中 270 例給予氟西汀聯(lián)合艾司佐匹克隆 3 mg/d,另 276 例給予安慰劑 ， 隨后 2 周停用該藥但繼續(xù)口服氟西汀。結(jié)果氟西汀聯(lián)合艾司佐匹克隆 治療組患者癥狀有精神安定類藥物市場研究報告 (2021年度 ) Copyright of 廣州標(biāo)點(diǎn)醫(yī)藥信息有限公司 Page 12 明顯好轉(zhuǎn) ， 證實(shí)艾司佐匹克隆有助于改善抑郁癥等引起的失眠癥狀。本品 最常見的不良反應(yīng)為味覺發(fā)生變化 ， 患者服用本品后感覺口苦。 Indiplon 本品用于失眠的治療目前處于注冊前 的階段。本品與 GABAA 受體結(jié)合后發(fā)揮催眠作用， 目前研發(fā)出兩種劑型 ， 分別是緩釋片劑用于維持睡眠，速效膠囊劑用于促進(jìn)睡眠。有 2 項(xiàng)研 究對indiplon 速效劑對老年患者的作用進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示，患者入睡、整體睡眠、睡 眠質(zhì)量的主觀指標(biāo)有顯著的提升。 硫加賓 (Tiagabine) 本品由諾和諾德開發(fā) ， 原來為一種抗癲癇藥，現(xiàn)在用于失眠的治療尚處于 II 期臨床研 究階段。本品作用機(jī)制有別于其他藥物，本品作用機(jī)制為 GABA 再攝取抑制劑，抑制 GABA 的攝取 ，增加突觸后膜的 GABA 的濃度。大部分研宄結(jié)果表明 ， 給失眠 患者使用硫加賓能延 長慢波睡眠時間，減少快動眼睡眠時間。 加波沙朵 (gaboxadol) 本品可以選擇性地與 GABAal 受體結(jié)合，被稱作 “ 選擇性突觸外 GABAa激動劑 ”。本品 由丹麥 Lundbeck公司開發(fā)，現(xiàn)在處于失眠治療 III 期的臨床研究階段。有研究發(fā)現(xiàn)， 15mg 的加波沙朵顯著縮短了睡眠潛伏期 ， 延長了慢波睡眠和整體睡眠時間，患者感覺睡眠質(zhì)量提 高，且無日間殘留效應(yīng)。褪黑素 又名美樂托寧 ， 是哺乳動物和人類松果體分泌產(chǎn)生的一種吲哚類激素，具有多種生理 活性。具體作用機(jī)理還在研宄當(dāng)中。本品能誘導(dǎo)生理睡眠 ， 具有鎮(zhèn)靜作用 ， 能調(diào)節(jié)睡眠一醒 覺周期。有研究顯示，褪黑素與谷維素、維生素 B6 合用可增強(qiáng)催眠效果。由于褪黑素還有 其它治療功能 ，所以醫(yī)學(xué)界還在對它進(jìn)行廣泛的研究。另有研究發(fā)現(xiàn) ， 褪黑素在調(diào)節(jié)動物的 晝夜節(jié)律和季節(jié)節(jié)律以及機(jī)體睡眠覺醒節(jié)律方面具有重要作用 ， 其獨(dú)特作用是轉(zhuǎn)換光周期調(diào) 節(jié)睡眠節(jié)律信號，可以用來治療由于生理節(jié)律紊亂引起的周期性失眠，如飛行時差、輪班工 作等。 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是指免疫細(xì)胞 (如單核 /巨噬細(xì)胞， T 細(xì)胞， B 細(xì)胞， NK 細(xì)胞等 )和某些非免疫 細(xì)胞(如血管內(nèi)皮細(xì)胞 ,表皮細(xì)胞 ,成纖維細(xì)胞等 ） 經(jīng)刺激 而合成分泌的一類生物活動物質(zhì)。 研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子有不同程度的調(diào)節(jié)睡眠和促進(jìn)睡眠功能，但研究還在初步階段，很多實(shí) 質(zhì)的問題還有待解決。 碳水化合物類復(fù)方安眠藥 據(jù)科學(xué)研究，某些碳水化合物有良好的助眠作用 ， 如右旋糖 (葡萄糖 )、半乳糖等均具有 這類作用。美國一家公司開發(fā)出一種新型安眠口服液，其主要成分如下：葡萄糖 50g、 半乳 糖 10g、水加至 280ml,另用馬來酸調(diào) PH 為 2. 0。雙盲試驗(yàn)結(jié)果表明，失眠者隨機(jī)分成 2 組， 一組失眠者服本品，另一組服安慰劑。結(jié)果服本品的一組病人基本上都能安然入眠，且睡得 很香，而安慰劑組則難以入眠。 復(fù)方氨基酸助眠劑 某些氨基酸或 “ 支鏈氨基酸 ” 可用于治療失眠。據(jù)國外研宄人員報道，將異亮氨酸、亮 氨Copyright of 廣州標(biāo)點(diǎn)醫(yī)藥信息有限公司 Page 13 酸與纈氨酸等氨基酸與葡萄糖注射液一起注入靜脈中可使病人快速入眠且睡得十分香甜。 尤其大手術(shù)病人、腎衰病人或其它長期臥床病人經(jīng)用上述復(fù)方氨基酸輸液治療后可顯著改善 睡眠。 抗精神分裂藥物研發(fā) 強(qiáng)生公司旗下的楊森制藥的帕利哌酮緩釋片 （ Irwega)獲歐盟委員會批準(zhǔn)在歐洲用于分 裂情感性障礙的一線治療。至此， Invega 在歐洲可用于治療精神分裂癥或躁狂癥 （ 抑郁癥 除外）。歐洲藥監(jiān)局人用醫(yī)療產(chǎn)品管理 委員會 CHMP 此前也推薦 Invega 獲批，理由是 Invega 與目前其他同類藥物相比，同樣能顯示很好的臨床治療效果。該藥此次在歐洲獲準(zhǔn)的依據(jù)是 兩項(xiàng)為期 6周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照型跨國臨床試驗(yàn)，受試者均為分裂情感性障礙患者 和重度情感障礙患者 (如雙向情感障礙和抑郁癥 ， 占所有精神病患者 1/3)。其結(jié)果證實(shí) ,無論 作為單用藥還是輔助療法 ,Invega 都能顯著緩解精神疾病和躁狂癥癥狀。 Invega 是由強(qiáng)生與旗下子公司楊森制藥以及 Alza 公司合作研發(fā)的一種口服抗精神病藥 物 ,是為了取代強(qiáng)生的另一種暢銷精神病藥物 維思通 (利培酮 )。 Invega 在 2021 年底和 2021 年已獲美國 FDA 批準(zhǔn)用于精神分裂癥的短期和長期治療 ,成為自 2021 年以來 FDA 批準(zhǔn)的第一 _________________________________________ 精神安定類藥物市場研宄報告 (2021 年度） 種抗精神分裂癥新藥。 Invega 己經(jīng)在歐洲、北美洲、拉丁美洲和亞洲上市 ,強(qiáng)生公司對該藥 寄予厚望 ,希望該藥能取代部分專利已失效的的維思通 ,繼續(xù)保持強(qiáng)生在精神病治療領(lǐng)域的 主導(dǎo)地位。 2021 年 10 月 28 日 ， lurasidone HC1 (Latuda)獲批，由 Dainippon Sumitomo 申請， Latuda 是一種一線非典型抗精神病藥，使用方法為每天 1 次。 Latuda 治療精神分裂癥的療 效在 4 項(xiàng)為期 6 周的關(guān)鍵性安慰劑對照臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。這些研究表明， Latuda 組患 者在研究結(jié)束時 2 種主要療效指標(biāo)均獲得極大的改善 (與安慰劑組相比 )。 Latuda 6 周以后 的療效尚未在對照試驗(yàn)中得到證實(shí)。 阿塞那平 （ Asenapine)為一種新型非典型抗精神病藥 [1],其舌下含片于 2021 年 8 月 14 日由美國食品與藥品管理局 （ FDA)批準(zhǔn)上市， 2021 年 11 月 27 日經(jīng)歐盟批準(zhǔn)上市，商 品名為Saphris。 適應(yīng)癥 （ 1)精神分裂癥：用于成人急性精神分裂癥的治療。 （ 2)雙相障 礙：用于成人急性躁狂或伴有雙相 I 型障礙混合發(fā)作的治療。 不良反應(yīng) :阿塞那平治療精神分裂癥常見的不良反應(yīng)有靜坐不能、口腔味覺減退和嗜睡。 治療雙相障礙的患者時有靜坐不能、體重增加、眩暈、 EPS 不良反應(yīng)發(fā)生。另外，阿塞那平 可引起惡性綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、高血糖、白細(xì)胞減少、 QT 間期延長、癲癇發(fā)作、認(rèn) 知障礙、自殺企圖、吞咽困難，應(yīng)用時應(yīng)密切監(jiān)測。其可產(chǎn)生體重增加、高泌乳素血癥的幾 率較低 ， 并且對葡萄糖或血脂代謝的改變較少。 抗精神分裂癥藥物與其他藥 物聯(lián)合使用 司來吉蘭 司來吉蘭是苯乙胺的左旋炔類衍生物，為 B 型單胺氧化酶 (Monoam ine ox idase, MA0 B)不可逆性抑制劑，通過抑制腦內(nèi) MAOB,阻斷 DA的降解 ， 相對增加 DA 含量，補(bǔ)充神 經(jīng)元合成DA 能力的不足。 研究發(fā)現(xiàn)，司來吉蘭與利培酮聯(lián)合使用 ， 陽性癥狀、陰性癥狀和 一般精神病理精神安定類藥物市場研究報告 (2021年度 ) Copyright of 廣州標(biāo)點(diǎn)醫(yī)藥信息有限公司 Page 14 癥狀得分均較服藥前顯著下降，而且同安慰劑相比有優(yōu)勢。 美金剛 谷氨酸功能障礙在精神分裂癥的病理生理中可能發(fā)揮一定作用。美金剛是 NMDA 拮抗劑 , 能通過調(diào)節(jié)異常谷氨酸水平而發(fā)揮改善病人精神癥狀的作用，同時美金 剛可直接激動多巴胺 受體，促進(jìn)多巴胺釋放，進(jìn)而改善精神癥狀。有研究認(rèn)為氯氮平合并美金剛胺是治療難治性 精神分裂癥患者的陰性癥狀和陽性癥狀的較好選擇。 加蘭他敏 加蘭他敏為抗膽堿酯酶藥，有較弱的抗膽堿酯酶作用。有學(xué)者認(rèn)為加蘭他敏能輔助治療 難治性精神分裂癥患者的陰性癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，在原有藥物治療的基礎(chǔ)上合并加蘭他敏治 療，加蘭他敏的劑量由 8mg /day逐漸增加至 12mg /day,整個治療為期 2 個月。在治療的 第一個周患者的陰性癥狀就戲劇性的顯著減少 ,此時停用加蘭他敏幾天 ,陰性癥狀開始惡化， 又回到合并加 蘭他敏治療前的嚴(yán)重程度 ,于是繼續(xù)合并加蘭他敏治療 ,陰性癥狀又遂漸減輕 ， 另一個重要發(fā)現(xiàn)是整個治療期間患者的陽性癥狀始終沒有改變。第二部分、精神安定類藥物總體市場狀況 第一節(jié)、精神安定類藥物市場容量分析 據(jù)專家估計(jì)，到 2020 年全球失眠患者將超過 7 億。世界衛(wèi)生組織曾在 14 個國家進(jìn)行調(diào) 查，約 27%的人有睡眠問題。美國睡眠基金會在 2021 年的調(diào)查顯示 ， 50%左右的美國人每周 都會有幾天時間出現(xiàn)至少一種失眠癥癥狀。在歐洲 ， 大約有 4%? 22%的人受到失眠癥的嚴(yán)重 影響。在我國目前失眠癥的發(fā)病率也高達(dá) 10%? 20%,失眠患者可能已達(dá) 120 萬到 140 萬人 次。中國中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)會曾在上海、北京、廣州、北京、杭州和山東等地進(jìn)行了一次 有 1 萬多人參加的睡眠問題調(diào)查。被調(diào)查者中，存在易醒、醒得過早、睡眠時間不足、睡眠 質(zhì)量不好等睡眠問題的高達(dá) %。失眠在我國儼然成為了一個很普遍的的問題，特別是以 婦女和老人居