【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。第三十七條 重新加工：（一）應(yīng)當(dāng)對(duì)重新加工的批次進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄，證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同?？刹捎猛津?yàn)證的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行重新加工，將重新加工的每個(gè)批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進(jìn)行比較。常規(guī)檢驗(yàn)方法不足以說(shuō)明重新加工批次特性的，還應(yīng)當(dāng)采用其他的方法。第三十八條 物料和溶劑的回收：（一）回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過(guò)程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。（三）未使用過(guò)和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性。（四）回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。第九章 質(zhì)量管理第三十九條 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括對(duì)雜質(zhì)的控制（如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）。原料藥有微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素控制要求的，還應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)。第四十條 按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)檔案。雜質(zhì)檔案應(yīng)當(dāng)描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標(biāo)（如保留時(shí)間）、雜質(zhì)含量范圍，以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類別（如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、溶劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)，從植物或動(dòng)物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。第四十一條 應(yīng)當(dāng)定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊(cè)申報(bào)資料中的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。第四十二條 原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察：（一）穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。（二）正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。（三）有效期短的原料藥，在進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。第十章 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求第四十三條 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)過(guò)程中采取防止微生物污染的措施。第四十四條 工藝控制應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容：（一）工作菌種的維護(hù)。（二）接種和擴(kuò)增培養(yǎng)的控制。（三）發(fā)酵過(guò)程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控。（四）菌體生長(zhǎng)、產(chǎn)率的監(jiān)控。（五）收集和純化工藝過(guò)程需保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥不受污染。（六）在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進(jìn)行微生物污染水平監(jiān)控，必要時(shí)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測(cè)。第四十五條 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證培養(yǎng)基、宿主蛋白、其它與工藝、產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。第四十六條 菌種的維護(hù)和記錄的保存：（一）只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入菌種存放的場(chǎng)所。（二）菌種的貯存條件應(yīng)當(dāng)能夠保持菌種生長(zhǎng)能力達(dá)到要求水平，并防止污染。（三）菌種的使用和貯存條件應(yīng)當(dāng)有記錄。（四）應(yīng)當(dāng)對(duì)菌種定期監(jiān)控，以確定其適用性。（五）必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行菌種鑒別。第四十七條 菌種培養(yǎng)或發(fā)酵：（一）在無(wú)菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體，應(yīng)當(dāng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作的，應(yīng)當(dāng)有控制措施避免污染。（二）當(dāng)微生物污染對(duì)原料藥質(zhì)量有影響時(shí)，敞口容器的操作應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)目刂骗h(huán)境下進(jìn)行。（三）操作人員應(yīng)當(dāng)穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時(shí)采取特殊的防護(hù)措施。（四）應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（如溫度、ph值、攪拌速度、通氣量、壓力）進(jìn)行監(jiān)控，保證與規(guī)定的工藝一致。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)菌體生長(zhǎng)、產(chǎn)率進(jìn)行監(jiān)控。（五）必要時(shí)，發(fā)酵設(shè)備應(yīng)當(dāng)清潔、消毒或滅菌。（六）菌種培養(yǎng)基使用前應(yīng)當(dāng)滅菌。（七）應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測(cè)各工序微生物污染的操作規(guī)程，并規(guī)定所采取的措施，包括評(píng)估微生物污染對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定消除污染使設(shè)備恢復(fù)到正常的生產(chǎn)條件。處理被污染的生產(chǎn)物料時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)發(fā)酵過(guò)程中檢出的外源微生物進(jìn)行鑒別，必要時(shí)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。（八）應(yīng)當(dāng)保存所有微生物污染和處理的記錄。（九）更換品種生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)清潔后的共用設(shè)備進(jìn)行必要的檢測(cè)，將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。第四十八條 收獲、分離和純化：（一）收獲步驟中的破碎后除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分的操作區(qū)和所用設(shè)備的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠?qū)⑽廴撅L(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。（二）包括菌體滅活、菌體碎片或培養(yǎng)基組分去除在內(nèi)的收獲及純化，應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取措施減少產(chǎn)品的降解和污染，保證所得產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。（三）分離和純化采用敞口操作的，其環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。（四）設(shè)備用于多個(gè)產(chǎn)品的收獲、分離、純化時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加相應(yīng)的控制措施，如使用專用的層析介質(zhì)或進(jìn)行額外的檢驗(yàn)。第十一章 術(shù)語(yǔ)第四十九條 下列術(shù)語(yǔ)含義是：（一）傳統(tǒng)發(fā)酵指利用自然界存在的微生物或用傳統(tǒng)方法（如輻照或化學(xué)誘變）改良的微生物來(lái)生產(chǎn)原料藥的工藝。用“傳統(tǒng)發(fā)酵”生產(chǎn)的原料藥通常是小分子產(chǎn)品，如抗生素、氨基酸、維生素和糖類。（二）非無(wú)菌原料藥法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥。（三）關(guān)鍵質(zhì)量屬性指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。（四）工藝助劑在原料藥或中間產(chǎn)品生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)的物料（如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。（五）母液結(jié)晶或分離后剩下的殘留液。藥企gmp自檢計(jì)劃及報(bào)告 藥廠gmp自檢計(jì)劃篇三gmp車間流程一．物料管理：包括原料，輔料和包裝材料，中間產(chǎn)品，成品等；目標(biāo)：（1）預(yù)防污染，混淆和差錯(cuò)；（2）確保儲(chǔ)存條件，保證產(chǎn)品質(zhì)量；（3）防止不合格物料投入使用或成品出廠；（4）控制物料的追溯性，數(shù)量，狀態(tài)和效期； 內(nèi)容：（1）規(guī)范購(gòu)入：藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)，包裝材料標(biāo)準(zhǔn)或其他有關(guān)規(guī)定，不得對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響；藥品所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn)，并按規(guī)定驗(yàn)收入庫(kù)；可通過(guò)以下措施來(lái)保障：供應(yīng)商的選擇和評(píng)估，定點(diǎn)采購(gòu)，按批驗(yàn)收和取樣檢驗(yàn)；（2）合理儲(chǔ)存：物料的儲(chǔ)存需按其性質(zhì)分類貯存，在規(guī)定條件下貯存，在規(guī)定期限內(nèi)使用及貯存期的養(yǎng)護(hù)①分類原則：常溫，陰涼，冷藏及低濕等分開(kāi)；固體，液體原料分開(kāi)儲(chǔ)存；揮發(fā)性物料避免污染其他物料；特殊物料按相應(yīng)規(guī)定儲(chǔ)存和管理并立明顯標(biāo)志；②儲(chǔ)存條件：溫度：冷藏：2~10℃陰涼：20℃以下常溫：0~30℃相對(duì)濕度：一般為45%~75%；特殊要求按規(guī)定儲(chǔ)存；儲(chǔ)存要求：遮光、干燥、密閉、密封、通風(fēng)等；③使用期限：物料應(yīng)按規(guī)定的使用期限儲(chǔ)存，無(wú)規(guī)定使用期限的，其儲(chǔ)存一般不超過(guò)三年，期滿后復(fù)檢；④倉(cāng)儲(chǔ)設(shè)施及養(yǎng)護(hù)：儲(chǔ)存區(qū)應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間，用于存放物料，中間產(chǎn)品，待驗(yàn)品和成品，應(yīng)能最大限度地減少差錯(cuò)和交叉污染；倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)要保持清潔和干燥，照明通風(fēng)及溫濕度的控制應(yīng)符合儲(chǔ)存要求并定期監(jiān)測(cè)；（3）控制放行與發(fā)放接收：①物料狀態(tài)與控制：待驗(yàn)：黃色，處于擱置等待狀態(tài)；合格：綠色，允許使用或被批準(zhǔn)放行；不合格：紅色，不能使用或不準(zhǔn)放行； ②發(fā)放和使用：質(zhì)量管理部門依據(jù)物料的購(gòu)進(jìn)情況及檢驗(yàn)結(jié)果確定物料是否被放行，依據(jù)生產(chǎn)，包裝指令發(fā)放，發(fā)放領(lǐng)用應(yīng)復(fù)核，及時(shí)登記卡，帳，便于追溯，物料的拆零環(huán)境應(yīng)和生產(chǎn)環(huán)境相適應(yīng)，防止污染，做到先進(jìn)先出，近期先出；③中間產(chǎn)品的流轉(zhuǎn)：為避免物料在傳遞的過(guò)程中出錯(cuò)，應(yīng)按規(guī)程操作，及時(shí)正確標(biāo)志、發(fā)放、接收、認(rèn)真復(fù)核并做好記錄；④成品放行：放行前質(zhì)量管理部門應(yīng)對(duì)有關(guān)記錄進(jìn)行審核，包括配料，稱重過(guò)程的復(fù)核，各生產(chǎn)工序檢查記錄，儀器設(shè)備操作記錄，清場(chǎng)記錄，中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果，成品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果等，符合要求并有審核人簽字方可放行；未經(jīng)審核批準(zhǔn)的成品不得發(fā)放銷售； ⑤特殊物料的管理：成品標(biāo)簽應(yīng)由專人保管，憑批包裝指令發(fā)放，按實(shí)際需求量領(lǐng)用，標(biāo)簽要計(jì)數(shù)發(fā)放，領(lǐng)用人核對(duì)，簽名，使用數(shù)，殘損數(shù)及剩余數(shù)之和與領(lǐng)用數(shù)相符，印有批號(hào)的殘損或剩余標(biāo)簽應(yīng)有專人負(fù)責(zé)計(jì)數(shù)銷毀，標(biāo)簽發(fā)放使用銷毀應(yīng)有記錄；劇毒品及貴重物品應(yīng)專人專柜，雙人雙鎖保存；（4）有效追溯：物料，中間產(chǎn)品和成品均要建立系統(tǒng)唯一的編碼，以區(qū)別于其他所有種類和批次：①物料的編碼系統(tǒng)：物料代碼：通過(guò)物料代碼能有效識(shí)別物料的種類，具體名稱，規(guī)格及其標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)物料代碼領(lǐng)取物料，能有效防止混淆和差錯(cuò)；②物料及產(chǎn)品批號(hào)：通過(guò)物料批號(hào)使任一具體批次的物料的購(gòu)進(jìn)、驗(yàn)收、取樣、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等信息通過(guò)批號(hào)聯(lián)系起來(lái)，使物料便于識(shí)別，核對(duì)和追溯；③帳卡物相符：物料帳：同一物料相關(guān)信息的登記，包括來(lái)源去向及結(jié)存數(shù)量；貨位卡：識(shí)別貨跺的依據(jù)，記載該貨位的來(lái)源及去向；物料簽：用于識(shí)別單獨(dú)一件物料或產(chǎn)品的依據(jù)和標(biāo)示，帳卡物相應(yīng)信息必須保持一致；各檔案相關(guān)性和可追溯性：批檔案包括物料的購(gòu)進(jìn)、驗(yàn)收、儲(chǔ)存、發(fā)放及批物料檢驗(yàn)等，產(chǎn)品檔案包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄、批監(jiān)控記錄及批發(fā)貨記錄和批銷售記錄；所有相關(guān)信息應(yīng)一致并可追溯；二：生產(chǎn)管理：包括生產(chǎn)過(guò)程控制和生產(chǎn)環(huán)境控制；生產(chǎn)管理是實(shí)現(xiàn)物料到成品的轉(zhuǎn)變過(guò)程，物料的質(zhì)量和生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量共同構(gòu)成產(chǎn)品的質(zhì)量；（1）生產(chǎn)工藝：應(yīng)嚴(yán)格按注冊(cè)批準(zhǔn)工藝規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)，并依據(jù)工藝規(guī)程制定批指令，操作規(guī)程和批生產(chǎn)記錄，生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照工藝和操作規(guī)程的方法，步驟進(jìn)行，并對(duì)關(guān)鍵操作進(jìn)行復(fù)核，（2）批生產(chǎn)記錄：①根據(jù)工藝規(guī)程制定批生產(chǎn)記錄母本，批記錄的發(fā)放應(yīng)可控，并可追溯；②記錄的內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱，生產(chǎn)批號(hào)，生產(chǎn)日期，操作者，復(fù)核者簽名，有關(guān)操作與設(shè)備，相關(guān)階段的產(chǎn)品數(shù)量，物料平衡的計(jì)算，生產(chǎn)過(guò)程的控制記錄等，批記錄的填寫應(yīng)及時(shí)、完整、準(zhǔn)確、整潔、清晰可辨，不得撕毀和任意涂改，更改時(shí)應(yīng)在更改處簽名，注明日期并使原始數(shù)據(jù)仍可辨認(rèn)，必要應(yīng)注明原因； ③批生產(chǎn)記錄應(yīng)按批號(hào)歸檔，保存至產(chǎn)品有效期后一年，未規(guī)定有效期的，其批生產(chǎn)記錄至少保存三年；（3）①生產(chǎn)過(guò)