【文章內(nèi)容簡介】 物的選擇：大鼠、家兔或 狗 數(shù)量：隨機取樣，每組三至六只 生物等效性比較： A 與相同的劑型的對照品相比 中國最大的管理資源中心 第 14 頁 共 50 頁 相同的活性成分 相同的濃度 相同的劑型 相同的給藥途徑 B 與不同的劑型對照品相比 1）相同的活性成分 2）不同的濃度 3）不同的劑型 4) 相同的給藥途徑 4 對照品的選擇 A 若市場上只有一個專利藥，這個專利藥就是唯一的對照品 B 若市場上有兩個以上的產(chǎn)品，則選專利藥為對照品 C 若市場上的產(chǎn)品均為仿制藥，則選占市場份額最大者為對照品 生物利用度的測定 若市場上無合適的劑型進行比較，則給對照 組動物靜脈給藥，而實驗動物口服給藥，用兩個血藥濃度面積之比，計算藥物的生物利用度。 F＝（口服 AUC/靜注 AUC）（靜注劑量 /口服劑量） 100 取樣間隔和時限 A 在血藥濃度上升期即藥物的吸收相要有足夠的時間點 B 在預期的最大血藥濃度（ Cmax）范圍有足夠的時間點 C 在藥物的消除相有足夠的時間點 D 取樣時間應至少為藥物或藥物代謝產(chǎn)物半衰期的三倍 樣品的處理，儲存和分析 血樣采集后，應立即離心分離出血漿，并將血漿在干冰中速凍，并運送到－80℃以下保存。 血樣分析前，應在室溫下解凍，然 后用 HPLC方法分析藥物及其代謝產(chǎn)物。 生物測定方法的認證 A 精確性 B 準確性 C 線性范圍 中國最大的管理資源中心 第 15 頁 共 50 頁 D 特異性 E 敏感性 F 回收率 G 穩(wěn)定性 實驗數(shù)據(jù)處理 A 對數(shù)轉換 B 方差分析 C 所試藥液與對照品的平均值之差 D 動物的組內(nèi)差異 E 90％置信限的范圍（ 80～ 125％） F 藥動學參數(shù)比較 AUC0LQC AUC0inf Cmax Tmax Kel T1/2 注意 事項 ，往往會引起軟膠囊殼中水分發(fā)生變化，若藥物是親水性的，應使藥物保持5％的水。 藥液中含水分超過 20％或含低分子量與水互相混溶的溶劑，如：丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂類等，均能使軟膠囊軟化或溶解，因此藥液若含有大量的以上溶劑，則不宜制成軟膠囊。 藥液的 pH應控制在 ～ ，否則軟膠囊在儲存期間可因明膠的酸水解而泄漏。弱堿性可使明膠變性而影響軟膠囊的崩解。 軟膠囊的原料明膠中鐵含量不能超過 ％，以免對鐵敏感的藥物產(chǎn)生變質(zhì)。 PEG作為藥物溶媒時，由 于 PEG吸收軟膠囊殼中的水分而使軟膠囊變硬。但在 PEG溶液中加入 5～ 10％的甘油或丙二醇可使 PEG 對膠囊殼的吸水作用得到改善。在制備硝苯地平軟膠囊時，若只用 PEG400 為溶媒，軟膠囊殼在儲存時會縮水而塑化，很難崩解。若加入少量的甘油或丙二醇，則膠殼的塑化得到改善，其崩解時間符合要求。 ，加入表面活性劑制成軟膠囊。其中的藥物是以分子狀態(tài)溶于油中， 中國最大的管理資源中心 第 16 頁 共 50 頁 在體內(nèi)油相因表活劑的作用，自發(fā)形成乳劑，經(jīng)淋巴進入血液，不受首過效應的影響，因而產(chǎn)生較高的生物利用度。吐溫－ 80等含聚氧乙烯的表活劑，有溶 解紅細胞膜產(chǎn)生溶血作用的缺點，因此應控制其濃度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活劑。 ，但藥物粉末至少過 80 目篩?；鞈乙旱姆稚⒔橘|(zhì)常用植物油或 PEG400，還應加入助懸劑。 軟膠囊混懸藥液的配方設計 對有些藥物可制成混懸劑后再裝入軟膠囊?；鞈乙核靡后w基質(zhì)為植物油，脂肪，礦物油，蠟，硅油，乙氧基化的植物油和蠟，非離子表活劑，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀，具有 1－ 6個碳的脂肪醇，多元醇， PVP溶液和多糖溶液。 助懸劑 常用的助懸劑為：可可油，辛酸丙二醇酯， 辛酸甘油酯， PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇， Carbomer934，氫化棕櫚油，氫化蓖麻油，羥甲纖維素， 75％麥芽糖漿，吐溫－ 80，羧甲基纖維素。 混懸藥液應具有良好的流動性，以及物理和化學穩(wěn)定性。軟膠囊的容積要求盡量小，當混懸藥液制成軟膠囊時，所需膠囊的大小可用“基質(zhì)吸附率”來表示，即 1克固體藥物制成填充軟膠囊的混懸液時所需的液體基質(zhì)的克數(shù)。影響固體藥物基質(zhì)吸附率的因素有藥物粒度大小、晶型、密度、含水量、親油性和親水性。 基質(zhì)吸附率＝基質(zhì)重 /固體藥物重 基 質(zhì)吸附率可通過測定混懸液的比重而得到。將藥液壓磨或勻漿制成混懸液后，用真空脫氣，測定混懸液的比重。所測混懸液的倒數(shù)即該混懸液的基質(zhì)吸附率。混懸液的基質(zhì)吸附率越低，其比重越大，則膠囊的體積就越大。 潤濕劑 對于乙二醇和非離子型基質(zhì)，很少需要加潤濕劑，但對植物油基質(zhì)，不加潤濕劑就不能使藥物固體完全潤濕。在油中含 2～ 3％大豆磷脂是最理想的潤濕劑。 混懸穩(wěn)定劑 配方設計時還應考慮加入混懸穩(wěn)定劑，以防止混懸固體沉淀并保持 中國最大的管理資源中心 第 17 頁 共 50 頁 其均勻。常用混懸穩(wěn)定劑及其常用濃度如下： 品 名 油基質(zhì)濃度 品 名 非油基質(zhì)濃度 蜂蠟 5％ PEG4000 1～ 15％ 固體石蠟 5％ PEG6000 1～ 15％ 混合蠟 10～ 30％ 固體非離子表活劑 10％ 單硬脂酸鋁 3～ 5％ 固體乙二醇脂類 10％ 乙基纖維素 100cps 5～ 10％ 乙酰單油酸酯 5％ 對難溶于水，非常親油的藥物采用油性基質(zhì)的混懸劑型。 檢驗混懸液生產(chǎn)適用性 用 10 毫升的注射器針筒抽吸一定量的混懸液，針頭的號相當于混懸液中藥物顆粒的 2～ 10倍。在推出溶液時，觀察針頭有無堵塞。 軟膠囊殼 軟膠囊殼的配方組成： 明膠 40～ 70％ 基質(zhì) 甘油（ 85％） 10～ 25％ 增塑劑（軟化劑） 山梨醇（ 70％） 5～ 15％ 增塑劑 水 20～ 40％ 溶劑 對羥基苯甲酸甲酯 ％ 防腐劑 對羥基苯甲酸丙酯 ％ 防腐劑 二氧化鈦 ～ ％ 遮蔽劑 奎林黃 ～ ％黃 色素 專利蘭 ～ ％藍色素 Canthaxanthin QS 紅色素 氧化鐵黃 QS 黃色素 氧化鐵紅 QS 紅色素 蔗糖 5％ 甜味劑，硬度調(diào)節(jié)劑（口嚼軟膠囊） 乙基香蘭醛 ％ 矯味劑 中國最大的管理資源中心 第 18 頁 共 50 頁 鄰苯二甲酸醋酸纖維 4％ 腸溶材料 富馬酸 ～ ％ 增進膠囊崩解劑，防止明膠被醛類鞣化變軟 磷酸鹽 QS 控制膠囊殼 pH，并防止?jié)穸葘λ幬锏挠绊? 軟膠囊的基本配方 明膠 47％ 甘油 15％ 水 38％ 將以上成分混合，并加熱到 60℃，攪拌至生成均勻的溶液。 以上組分和配比應根據(jù)所填充的不同藥物和所用的溶液而調(diào)整。 ★明膠： 明膠是軟膠囊殼 的主要成分之一。明膠有 A型和 B型之分。 A型明膠由豬皮酸解而制成，其等電點在 pH7～ 9之間。 B型明膠是由動物骨粉和牛皮的堿解而制成，其等電點在 ～ 之間。 A 型或 B型明膠可單獨使用，也可將 A 和 B型明膠混合制成粘度和凝膠強度適中的軟膠囊殼。明膠在冷水中膨脹而不溶解，水溫在 35℃以上即溶解成膠液，溫度降低即成凝膠。 其 ％水溶液在 60℃的粘度應為 ～ ， ％的水溶液在 60℃的粘度應為～ 。若粘度低于要求方位，則軟膠囊殼易于“皂化 ” 。若粘度過高則制成的軟膠囊殼 會過于粗糙。 當明膠的粘度低時，可通過增加明膠的量和減少水的量來調(diào)節(jié)軟膠囊殼的配比而達到標準的生產(chǎn)條件，當明膠粘度過高時，反之亦然。 明膠的凝膠強度一般在 150～ 250Bloom之間。過低強度明膠所需要低于常規(guī)的封口溫度，干燥時間要長，所制成的軟膠囊殼不堅硬，而且發(fā)粘及表面無光澤。若強度過高，則需要高于常規(guī)的封口溫度，干燥時間縮短，制成的膠囊異常堅硬和易碎。 當軟膠囊藥液吸濕性強時，應使用低粘度高凝膠強度的明膠，并修改標準軟膠囊的配方，使其中水的比例降低，從而使藥液不能從軟膠囊殼吸收過多的水分，改善藥物的化 學和物理的穩(wěn)定性。 ★增塑劑： 軟膠囊殼中常加入一個或兩個增塑劑，常用的增塑劑為甘油、山梨醇、脫水山梨醇。甘油為首選，山梨醇次之?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)增塑劑的量而改變軟膠囊殼的軟硬度。 中國最大的管理資源中心 第 19 頁 共 50 頁 ★水： 軟膠囊殼中的水分是幫助軟膠囊殼在與胃腸道中的胃腸液接觸時迅速崩解。 軟膠囊殼的彈性和硬度： 軟膠囊殼的彈性大小取決于明膠，增塑劑和水三者之間的重量比。而明膠與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的硬度。若軟膠囊殼過軟，膠囊就容易粘連在一起，并在軟膠囊表面形成污斑。 當干增塑劑的量和干明膠的量比為 比 1 時，軟膠囊殼最硬，而當干增塑劑的 量和干明膠的量比為 比 1 時，軟膠囊殼最軟。通常當干增塑劑的量和干明膠的量比為 ～ 比 1時，同時水于干明膠的重量比為 1比 1時，軟膠囊殼的硬度最佳。在軟膠囊殼的干燥過程中，水分失去后，增塑劑和明膠在軟膠囊殼中的百分比增加了，但增塑劑對明膠本身的比例未變。 通常增塑劑和明膠的比為 ～ 比 1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂的軟膠囊。若增塑劑和明膠的比為 ～ 1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂和表活劑混合液為基質(zhì)的軟膠囊，若增塑劑和明膠的比為 ～ 1比 1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為與水 混溶的溶液為基質(zhì)的軟膠囊。陰道用軟膠囊由于軟膠囊殼的熔點很重要，因此，它要求增塑劑與明膠之比為 1。 軟膠囊殼的脆碎化 當藥液具有吸濕性時，藥液不斷從軟膠囊殼中吸收水分，導致軟膠囊殼變硬變脆。同時當軟膠囊殼中的部分增塑劑溶于藥液時，軟膠囊殼中增塑劑與明膠的比例減小，軟膠囊里硬度增加，導致脆碎度增加。當軟膠囊殼失去彈性后，其對機械碰撞的緩沖力降低，因此，在運輸和攜帶時常常發(fā)現(xiàn)膠囊的破碎。 為了避免軟膠囊殼的脆碎化，除增塑劑甘油外，再加一定比例（ 5～ 15％）的混合增塑劑。同時藥液中也可加入適量的甘油，山梨 醇或丙二醇。 混合增塑劑的配方比例：