【正文】 新辦法施行后，要求申報生產的藥品在申報前就能夠根據(jù)申報的處方和生產工藝生產出合格產品，目的是確保企業(yè)對生產工藝進行深入研究，保證企業(yè)按照批準或核準的生產工藝組織生產，生產出合格的產品，并以此提高企業(yè)的風險意識，切實做好生產工藝研究、驗證、工藝放大等工作 48 前期檢查工作情況 ? 從這近兩年的情況來看，起到了很好的作用，由于在現(xiàn)場檢查時要求申報單位根據(jù)申報的處方和生產工藝在申報的生產線上生產出合格產品來，檢查組對整個生產過程進行動態(tài)檢查并現(xiàn)場抽取樣品送省所檢驗，申報單位在申報前需要對處方、生產工藝等進行詳細的研究，并進行多次試生產，確保能夠生產出合格產品后才敢申報注冊，徹底杜絕了以前那種在沒有充分研究就急于上報的情況出現(xiàn)，規(guī)范了藥品注冊申請人的注冊行為，使藥品注冊工作走向了一個新的階段 49 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 申報單位對注冊檢查工作重視程度不夠 ? 在檢查中發(fā)現(xiàn)，申報單位大部分還是停留在原來的思路上，認為注冊工作只跟負責注冊的人員有關，生產人員只是配合檢查，沒有意識到檢查重點是對產品整個生產過程進行全面檢查，生產過程是否符合 GMP相關規(guī)定、能否生產出合格產品 ? 表現(xiàn)在檢查過程中只是申報單位負責注冊的人員負責組織、協(xié)調檢查組的檢查，生產部門的負責人不參與，而檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題卻大多數(shù)與生產管理有關 50 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 不知道如何準備，不了解檢查要求 ? 對 《 藥品注冊現(xiàn)場檢查管理規(guī)定 》 以及檢查要點不了解，不知道檢查的重點內容 ? 有的申報單位對檢查工作不熟悉，不知道如何準備，檢查組到現(xiàn)場后才發(fā)現(xiàn)材料準備不全，造成工作被動 ? 有的申報單位注冊申報資料已經(jīng)報到省局，我中心準備安排現(xiàn)場檢查了，發(fā)現(xiàn)原輔料準備的不夠 51 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 樣品批量生產前未對有關人員進行與申請注冊產品生產和質量控制有關的培訓及藥品 GMP培訓，或者培訓效果不好 ? 這里強調的是與申報產品有關的培訓 ， 而不是其他品種或平時的培訓 ， 有的企業(yè)提供的培訓記錄只是平時的培訓考核記錄 ， 而不是核查的品種培訓記錄 ? 培訓效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對工藝規(guī)程中有關要求掌握不熟練 ， 操作步驟不熟悉 ， 由于準備不充分造成操作忙亂無序 ， 也必然出現(xiàn)不按要求操作的現(xiàn)象 52 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 樣品批量生產前未對有關人員進行與申請注冊產品生產和質量控制有關的培訓及藥品 GMP培訓，或者培訓效果不好 ? 生產操作人員對工藝規(guī)程 、 崗位 SOP等不熟悉 ， 在操作中不能嚴格按照崗位要求進行操作 ， 對詢問的問題不能作出回答 。一般采取多次檢查的方式，需根據(jù)申報品種的情況選擇關鍵工序、關鍵步驟等的生產時間到現(xiàn)場進行檢查 10 藥品注冊生產現(xiàn)場檢查的工作程序 ? 藥品注冊現(xiàn)場檢查開始時，召開首次會議，由檢查組長宣布檢查內容、要求、檢查紀律等 ? 首次會議主要內容包括：雙方人員介紹、宣讀檢查紀律、要求，申報單位介紹品種研發(fā)情況，并說明申報品種是否有委托研制、是否能做到全檢等。目測能檢測到用取樣和 /或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重污染，清潔驗證的合格標準應包括 “ 目測合格 ” ? 一般無法為清潔驗證設立一個通用方法或限度標準。如按照申報的質量標準，某品種的有關物質檢查時需要對色譜柱保溫，且有已知雜質檢查，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)無色譜柱保溫設施，無已知雜質對照品或來源不符合規(guī)定，或者無異構體檢查專用手性柱等 56 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 原輔料、包裝材料來源與申報資料不一致 ? 注冊期間不建議變更原輔料來源 ? 原輔料生產單位已停產，無法購買到；或者原輔料、內包材等的進口注冊證已到期未在國內重新注冊等 ? 某種輔料有兩個以上企業(yè)提供，現(xiàn)場使用的與注冊申報資料不一致 ? 穩(wěn)定性考察和 /或現(xiàn)場生產樣品采用其他產品的包裝材料?，F(xiàn)場查看倉庫庫存、車間使用的物料是否與申報資料中一致 ? 注冊期間不建議變更原輔料來源，若需要變更可以在取得文號后按照補充申請申報 29 藥品注冊生產現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 原輔料和包裝材料 ? 應制定原輔料、包裝材料的內控標準 ? 對使用的原輔料、包裝材料進行檢驗，應有檢驗規(guī)程、SOP、原始記錄和檢驗報告書等文件 ? 對樣品的抽樣、檢驗等過程進行檢查。匯總期間，被檢查單位人員應回避 ? 檢查結束前召開會議，宣讀檢查結果和發(fā)現(xiàn)的問題等 ? 若被檢查單位對檢查結果無異議，檢查組全體人員及被檢查單位負責人應在檢查報告上簽名，并加蓋被檢查單位公章。如片劑等固體制劑因投料量過少，無法采用大生產設備，現(xiàn)場生產時采用中試設備甚至小試設備；液體制劑配液時配液量太少，攪拌槳懸在液面上面根本無法攪拌 54 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 未制訂產品生產工藝規(guī)程或者工藝規(guī)程內容不符合規(guī)定 ? 有的申報單位未對申報品種制定工藝規(guī)程，或者工藝規(guī)程內容較為簡單，對生產無指導意義 ? 工藝規(guī)程是依據(jù)申報 /核定的生產工藝制定的，在符合申報或核定的生產工藝的基礎上更加具體化。如動物檢驗、原子吸收、 X－粉末衍射等貴重、使用頻率少的設備 ? …… 43 藥品注冊生產現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 質量控制實驗室 ? 質量控制部門是否具有與樣品檢驗相關的文件 ? 與申報資料一致的質量標準 ? 取樣規(guī)程和記錄 ? 申報品種的檢驗操作規(guī)程和記錄 ? 申報品種的檢驗方法驗證記錄，包括微生物限度檢查方法驗證資料 ? …… 44 藥品注冊生產現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 質量控制實驗室 ? 是否按規(guī)定留樣并進行穩(wěn)定性考察 ? 穩(wěn)定性考察留樣應足夠 ? 穩(wěn)定性試驗方案應與申報資料一致：包括加速試驗、長期穩(wěn)定性試驗條件，考察指標、樣品包裝材料等