【正文】 校正因子代入計(jì)算。因此，認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對照品，并且在標(biāo)準(zhǔn)中對此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)控制的時(shí)候，方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng) 圍繞著已知雜質(zhì)展開，不可以用原料來代替。 線性關(guān)系試驗(yàn) ： 至少要做五個(gè)濃度，如 60%、 80%、 100%、 120%、 140%（相對于自身對照濃 度）的系列溶液。 有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有： 系統(tǒng)適用性： 取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。當(dāng)分離度達(dá)不到時(shí)，可適當(dāng)調(diào)整流動相的比例。 無雜質(zhì)對照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。 質(zhì)量 研究項(xiàng)目的選擇 及方法初步確定 ：可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立 （此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成）。因此，要求上一階段的工作必須扎實(shí)，檢測結(jié)果必須準(zhǔn)確無誤。 ④ 初步確定處方工藝。 ④ 初步確定處方工藝。 例：經(jīng)過查找原研藥的處方，所用輔料為： XXX XXX XXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和所有輔 料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對照， 在高溫 60 度、強(qiáng)光、高濕（ RH75%、 %）試驗(yàn)。 檢驗(yàn)結(jié) 果匯總。 輔料采購 ： 根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后確定 輔料的采購（廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件） 。 （二） 、前期準(zhǔn)備（約一個(gè)月完成） ： 參比制劑的采購： 1） 首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品； 2）如果無法獲得原研產(chǎn)品 ， 可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達(dá)國家上市的藥品 ， 如在 ICH 成員國上市的同品種 ， 即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。 ： 晶型的不同，藥物的溶解度 及 穩(wěn)定性 有可能不相同，從而導(dǎo)致 生物利用度不盡相同。 要求是做到“同”。、綜述 根據(jù)藥品注冊管理辦法附件二 的 規(guī)定 ，仿制藥 即是已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑，該類藥物國內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過國內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實(shí)。 分析上述新要求 和參考指導(dǎo)原則 ， 從而得出結(jié)論 : 仿制藥研發(fā)的 目的是做到 規(guī)模化生產(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實(shí)現(xiàn)“替代性”。 研究的內(nèi)容：分別進(jìn)行溶出曲線對比；粒度分布對比；滲透壓及黏度對比。 一至兩個(gè)月 三 、仿制藥的研發(fā) 具體步驟： （一） 、 產(chǎn)品信息調(diào)研 （ 約一周完成 ）： 是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料；國內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格； 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）；原 研處方組成及 工藝研究資料； 藥品的穩(wěn)定性資料； 專利情況 ；生產(chǎn)注冊情況（產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情況）；參比制劑來源 等 。 包括：色譜柱的型號，規(guī)格，生 產(chǎn)廠家；對照品 的種類（含異構(gòu)體） ； 對照品的規(guī)格 ； 對照品的用途（ UV 或含測用） ； 對照品采購量（注明價(jià)格）。如固體口服制劑應(yīng)對參比制劑進(jìn)行溶出曲線的測定，對 PH 值敏感的藥物制劑測定 5%混懸液 PH 值；液體制劑應(yīng)加測黏度、滲透壓及 PH 值等。 在這種情況下 做法可以相對簡單一些。 ③ 確認(rèn)兩個(gè)或三個(gè)最佳處方工藝，分別作出小樣， 和原研產(chǎn)品對比進(jìn)行 影響因素研究，研究項(xiàng)目根據(jù) 輔料相容性試驗(yàn)的結(jié)果來確定，基本上選用主藥敏感的因素即可！不要求全部因素都做。 ③ 選出一至兩個(gè)基本性能合格的處方樣品，與原研進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目可適 當(dāng)簡化，如只進(jìn)行高溫 60 度這一條件即可，初步判定穩(wěn)定性。 中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證 根據(jù)公司條件及相關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成 四 個(gè)部分：質(zhì)量 研究項(xiàng)目的選擇 及方法初步確定 ；質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)的 方法學(xué)驗(yàn)證；質(zhì)量對比研究 ；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。 判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出、精密度 及重現(xiàn)性 。 因此，原則上不要更換已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。 其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證。 信噪比 10： 1，為定量限；信噪比為 3： 1，為檢測限。 討論： 有關(guān)物質(zhì)的檢測中，要檢測的是雜質(zhì)，而不是原料。 關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平衡的問題： ① 首先，降解強(qiáng)度為 10%左右，不超過 10%。 1） 溶出曲線對比研究： 一般采用 在四種溶出介質(zhì)（ 、 、 ）中的 溶出曲線對比的方法，用 f2 因子法 （ f250） 來比較原研藥和仿制品的曲線相似性。 ② 對于復(fù)方制劑來講， 首先 應(yīng)對雜質(zhì)進(jìn)行 歸屬。 3）限度：有多種方法可參考時(shí)，限度的制定遵循“就高不就低 ”的原則。 包材相容性試驗(yàn)： 包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。如在 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件 30℃177。 長期試驗(yàn)： 長期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。 2）局部用制劑 應(yīng) 在 GLP 實(shí)驗(yàn)室 ， 根據(jù)品種 需進(jìn)行刺激性、 過敏性、溶血性試驗(yàn)。 5） 藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn) （根據(jù)原研藥的說明書） 。 三、色譜峰參數(shù) 應(yīng)有保留時(shí)間（保留到小數(shù)點(diǎn)后三位）、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理論板數(shù)等。 29） 臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。 （十）申報(bào)生產(chǎn) 臨床試驗(yàn)完成后，整理資料， 申報(bào)省局