【正文】 此項(xiàng)工作可放緩。分別于 0 天、 5 天、 10 天取樣。 2）處方篩選 （一般采用單因素試驗(yàn)的方法） 通過上述的輔料相容性試驗(yàn)，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識(shí)。 具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個(gè)濃度，可以用等比的濃度。 產(chǎn)品合格，確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進(jìn)行處方工藝篩選。 3）工藝 驗(yàn)證： 收集、評估整個(gè)工藝設(shè)計(jì)階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。 對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測方法。 例如輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的 對比 檢驗(yàn) 、小試產(chǎn)品的影響因素試驗(yàn)等 ，就可以對方法的可行性進(jìn)行一個(gè) 初步的判斷。 2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證： 在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。 專屬性： 空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn) 、峰純度檢查（ 二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測 ）。 溶液穩(wěn)定性： 準(zhǔn)確度： 一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進(jìn)行個(gè)因素的降解試驗(yàn)，再與此母液做的正常樣進(jìn)行對比，這樣做出的結(jié)果才可靠 。如超出，應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。 3） 檢測方法的對比研究（與方 法學(xué)驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行）： 如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品，為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，可以采用被仿制藥進(jìn)行對比研究。 以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。 2℃、 RH75％177。 在通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的對比以后，對兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。申請注冊時(shí)，一般應(yīng)提供不少于 6 個(gè)月的長期穩(wěn)定性研究資料。 3） 立題目的與依據(jù) （有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在查詢資料后即可撰寫）。 用于準(zhǔn)備藥品注冊申報(bào)資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件應(yīng)采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動(dòng)形成的輸出文件形式，內(nèi)容應(yīng)包括如下相關(guān)信息： 一、標(biāo)明使用的色譜數(shù)據(jù)工作站，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息 ，包括：實(shí)驗(yàn)者、試驗(yàn)內(nèi)容、進(jìn)樣時(shí)間、運(yùn)行時(shí)間等，進(jìn)樣時(shí)間（指 injection time）精確到秒，對于軟件本身使用 “ acquired time”、“作樣時(shí)間”、“試驗(yàn)時(shí)間”等含糊表述的，需說明是否就是進(jìn)樣時(shí)間。對于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項(xiàng)下注明“參見附件（注明申報(bào)資料中的頁碼）。 （八）申報(bào)臨床及申報(bào)現(xiàn)場核查 1） 將資料連同電子申報(bào)表報(bào)省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場核查。 32） 臨床試驗(yàn)報(bào)告。申報(bào)資料的格式、目錄及項(xiàng)目編號不能改變。 5 類藥，暫時(shí)按照附件 2 提交。 2） 證明性文件 。 10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn) 為 0 月、 3 月、 6 月、 9 月、 12 月、 18 月、 24 月、 36 月。 具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項(xiàng)。 加速試驗(yàn)： 取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長期試驗(yàn)放置溫度至少高 15℃的條件下進(jìn)行。 一般包括高溫 （ 60 或 40 度） 、高濕 （ %、 75%） 、光照試驗(yàn)。否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。 溶出量應(yīng)按累計(jì)溶出量來計(jì)算?？梢?計(jì)算在不同 波長處的物料平衡 情況 （按具體品種而定）。 在做強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí)，建議同時(shí)用空白輔料平行做強(qiáng)制降解試驗(yàn)，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，則取已知雜質(zhì)對照品另作線性關(guān)系試 驗(yàn)，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可獲得的：配制 6 份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分 析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %，保留時(shí)間的相 對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不 大于 %。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報(bào)資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究的開展過程。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證： 具體分為兩個(gè)方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。 結(jié)合 所查詢的 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）和藥典對 具體劑型的要求， 確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。 法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在 GMP 車間進(jìn)行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的 1/10。并填寫生產(chǎn)批記錄。 ② 對于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。 重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 。 處方工藝摸索 1）輔料相容性試驗(yàn) （ 1）口服固體制劑： 通過 前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時(shí) ： 若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗(yàn)；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做 增加的輔料相容性試驗(yàn)；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗(yàn)。若也無食用級，考慮更換輔料。 3）如果無法獲得符合上述要求的對照品 ， 則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下 ， 采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品 ， 進(jìn)行深 入的對比研究 ， 所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。 但是，鑒于仿制藥研究的特點(diǎn)，溶解度方面可通過溶出曲線對比來 說 明；穩(wěn)定性