【正文】 此項工作可放緩。分別于 0 天、 5 天、 10 天取樣。 2）處方篩選 （一般采用單因素試驗的方法） 通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認識。 具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個濃度，可以用等比的濃度。 產(chǎn)品合格，確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進行處方工藝篩選。 3）工藝 驗證： 收集、評估整個工藝設(shè)計階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學依據(jù)的證據(jù)。 對于國家藥品標準中收載的項目，首先應考慮選用標準中收載的檢測方法。 例如輔料相容性試驗、參比制劑與小試產(chǎn)品的 對比 檢驗 、小試產(chǎn)品的影響因素試驗等 ，就可以對方法的可行性進行一個 初步的判斷。 2）系統(tǒng)的方法學驗證： 在初步驗證的基礎(chǔ)上，需對質(zhì)量標準進行系統(tǒng)的方法學驗證。 專屬性： 空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗（高溫、強光、強氧化、強酸、強堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗 、峰純度檢查（ 二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測 ）。 溶液穩(wěn)定性： 準確度： 一般以回收率試驗進行驗證。仿制藥相關(guān)指導原則要求仿制品與原研藥應比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進行個因素的降解試驗，再與此母液做的正常樣進行對比，這樣做出的結(jié)果才可靠 。如超出，應從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。 3） 檢測方法的對比研究（與方 法學驗證同時進行）： 如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標準中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品，為進一步驗證是檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，可以采用被仿制藥進行對比研究。 以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。 2℃、 RH75％177。 在通過強制降解試驗和影響因素試驗的對比以后，對兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。申請注冊時，一般應提供不少于 6 個月的長期穩(wěn)定性研究資料。 3） 立題目的與依據(jù) （有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導原則，可以在查詢資料后即可撰寫）。 用于準備藥品注冊申報資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件應采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動形成的輸出文件形式，內(nèi)容應包括如下相關(guān)信息： 一、標明使用的色譜數(shù)據(jù)工作站，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息 ，包括：實驗者、試驗內(nèi)容、進樣時間、運行時間等，進樣時間（指 injection time）精確到秒，對于軟件本身使用 “ acquired time”、“作樣時間”、“試驗時間”等含糊表述的，需說明是否就是進樣時間。對于以附件形式提交的資料，應在相應項下注明“參見附件（注明申報資料中的頁碼）。 （八）申報臨床及申報現(xiàn)場核查 1） 將資料連同電子申報表報省局，準備現(xiàn)場核查。 32） 臨床試驗報告。申報資料的格式、目錄及項目編號不能改變。 5 類藥，暫時按照附件 2 提交。 2） 證明性文件 。 10％條件進行試驗，取樣時間點 為 0 月、 3 月、 6 月、 9 月、 12 月、 18 月、 24 月、 36 月。 具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項。 加速試驗： 取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高 15℃的條件下進行。 一般包括高溫 （ 60 或 40 度） 、高濕 （ %、 75%） 、光照試驗。否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應進行相關(guān)的安全性試驗。 溶出量應按累計溶出量來計算?？梢?計算在不同 波長處的物料平衡 情況 （按具體品種而定）。 在做強制降解試驗時，建議同時用空白輔料平行做強制降解試驗，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，則取已知雜質(zhì)對照品另作線性關(guān)系試 驗，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應在線性范圍內(nèi)。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可獲得的：配制 6 份相同濃度的雜質(zhì)溶液進行分 析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對標準差應不大于 %，保留時間的相 對標準差應不 大于 %。這種情況下，認為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質(zhì)量研究的開展過程。 質(zhì)量標準的方法學驗證： 具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統(tǒng)的方法學驗證。 結(jié)合 所查詢的 產(chǎn)品質(zhì)量標準 （原研標準、國內(nèi)首仿標準、藥典標準）和藥典對 具體劑型的要求， 確定出質(zhì)量標準草案。 法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在 GMP 車間進行生產(chǎn)；所用設(shè)備應和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的 1/10。并填寫生產(chǎn)批記錄。 ② 對于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質(zhì)量標準中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。 重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 。 處方工藝摸索 1）輔料相容性試驗 （ 1）口服固體制劑： 通過 前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時 ： 若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做 增加的輔料相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。若也無食用級，考慮更換輔料。 3）如果無法獲得符合上述要求的對照品 ， 則應在充分考慮立題合理性的前提下 ， 采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品 ， 進行深 入的對比研究 ， 所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應能達到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。 但是，鑒于仿制藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線對比來 說 明；穩(wěn)定性