【正文】 度 粒度分布 （混懸液和無菌粉）,體積(tǐjī) 抑菌劑 懸浮顆粒 重量 堆密度（無菌粉）,注射劑,第十七頁，共八十八頁。n)7 —參照品的檢測,生物(shēngw249。ngzh236。,階段(jiēdu224。,五、制劑(zh236。,階段10 制劑(zh236。 t243。)包括：,材質(zhì)的組成 橡膠(xi224。n)13 —生產(chǎn)工藝的確定（片劑）,濕法制(fǎzh236。,階段(jiēdu224。j249。,階段(jiēdu224。)的澄明度 粒度分布 在注射用水或生理鹽水中的穩(wěn)定性,注射(zh249。ng)評估。zh236。,階段(jiēdu224。n)16 工藝優(yōu)化 階段17 工藝放大 階段18 工藝（確認(rèn)）驗證 階段19 穩(wěn)定性研究 階段20 注冊批 階段21 CDE（藥審中心）現(xiàn)場考察階段22 提交臨床研究批件申請,第四十二頁，共八十八頁。n)16 —工藝優(yōu)化,1. 制粒優(yōu)化 制粒參數(shù)的作用 制粒時間 切碎機（I和II）或混合機切刀的速度 溶劑添加總量及加入速度 顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比值 整粒過篩的篩號（如：0.6或0.8mm） 上下調(diào)整篩號的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度 評估顆粒的密度(m236。,第四十五頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。ng) 助溶劑（吐溫80，PEG3350）的作用 粘度：粘度調(diào)節(jié)劑的作用 含量均勻性 優(yōu)化的凍干過程 pH和粘度的合理范圍 無菌性：對細(xì)菌和內(nèi)毒素的評估,第四十九頁，共八十八頁。)和緩控釋制劑(zh236。)放大 Stage 17 Scale Up,生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。ch233。 li224。ngd224。)驗證,1. 生產(chǎn)和批量 工藝確認(rèn)批應(yīng)GMP生產(chǎn)車間(chējiān)并用大生產(chǎn)所用的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。ng)關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測參數(shù) 生產(chǎn)中由在線QA獨立地進(jìn)行取樣 分析方法應(yīng)完成驗證 清潔驗證應(yīng)完成 生產(chǎn)結(jié)束后，完成工藝驗證的報告 本報告為產(chǎn)品研發(fā)報告的一部分。5％條件下，進(jìn)行6個月試驗。2℃、RH20％177。n)）的加速試驗可在25℃177。2℃條件下進(jìn)行試驗，取樣時間同上。,階段(jiēdu224。) 對注冊批的產(chǎn)品由車間的員工進(jìn)行操作，在線QA進(jìn)行控制，研發(fā)小組加以輔助。nchǎng)考核 Stage 21 CDE Site Visits,審計所有對產(chǎn)品研發(fā)報告支持性的原始記錄 審計與ANDA有關(guān)的生產(chǎn)車間和實驗室的文件(w233。,生產(chǎn)(shēngchǎn)批件申請,階段2臨床研究 23生物利用度研究 23藥代動力學(xué)研究、臨床研究 階段2生產(chǎn)批件申報前工藝(gōngy236。nɡ)研究2 臨床研究,臨床試驗分為I、II、III、IV期。j236。,第七十頁，共八十八頁。)驗證,對3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗證(y224。,工藝驗證(y224。nzh232。nzh232。nzh232。,工藝(gōngy236。)OOS/OOT, 偏差調(diào)查和變更控制） 驗證系統(tǒng) 生產(chǎn)運營 實驗室和儀器校正 文件控制和原始記錄 采購和供應(yīng)商的選擇和確認(rèn),第八十六頁，共八十八頁。n=指數(shù)定律(d236。,。從小容量到大容量設(shè)備放大時常用的指數(shù)定律(d236。,內(nèi)容(n232。,工藝驗證(y224。,工藝(gōngy236。,工藝(gōngy236。,工藝(gōngy236。ng)參數(shù),顆粒 過篩分析 濕法制粒/干法制粒 過篩分析（濕法制粒/干法制粒） 壓輪間距（干法制粒） 壓輪轉(zhuǎn)速（干法制粒） 制粒速度(s249。ng)要有詳細(xì)的驗證(y224。工藝驗證通常在SFDA批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場之間進(jìn)行。 III期臨床試驗：治療作用確證階段。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。,階段2臨床研究1 生物(shēngw249。n) 評閱所有相關(guān)的SOP系統(tǒng) 審計與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng) (GLP/GMP) 評閱產(chǎn)品與工藝驗證方案 評閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報告，分析驗證方案及報告和受試者的體檢報告，倫理委員會的批件，QA審計報告及部分HPLC圖譜） 審計穩(wěn)定性的方案和報告（3個月的加速試驗） 審計原料DMF的公開部分 審計原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法 審計分析方法的驗證方案和報告及清潔驗證方案和報告,第六十六頁，共八十八頁。,第六十四頁，共八十八頁。c232。,階段(jiēdu224。5％條件下同法進(jìn)行。,第六十頁，共八十八頁。如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合(f,階段(jiēdu224。 注冊批的批量及今后銷售的批量應(yīng)確定（凈批量不少于100,000單位或市場銷售批量的10%）。,階段(jiēdu224。,階段(jiēdu224。,階段(jiēdu224。 放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)的問題 準(zhǔn)備放大的報告(b224。)尤其重要。n)16 —工藝優(yōu)化,與專利產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率的比較，并計算出f1和f2。i)工藝過程優(yōu)化的報告 這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分。n)16—工藝優(yōu)化,3. 混料 混料時間(sh237。)和流動性（膠囊）,第四十四頁，共八十八頁。n)16—工藝優(yōu)化 Stage 16 Process Optimization,工藝優(yōu)化是對生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)，并對以前的處方和工藝進(jìn)行略微的調(diào)整。umǎi)足夠的原料。 2. 含量均一性 只對低規(guī)格的藥物 3. 分析方法確認(rèn) 如：含量，溶出度，含量均一性的方法應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，同時分析方法驗證方案應(yīng)完成。,階段14—分析評估(p237。)粉針的物理性質(zhì),第三十七頁，共八十八頁。n)含量 確定顆粒限量 確定是否沖氮 確定凍干的溫度和時間,注射(zh249。,階段(jiēdu224。 片劑的形狀及劃痕有時會影響藥物的溶出。,階段13 —生產(chǎn)工藝的確定(qu232。,階段13 —生產(chǎn)工藝的確定(qu232。,階段(jiēdu224。)處方選擇 Stage10 Excipients,認(rèn)真研究原研產(chǎn)品(chǎnpǐn)說明書和產(chǎn)品(chǎnpǐn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，仿制產(chǎn)品(chǎnpǐn)盡可能與原研產(chǎn)品處方保持一致。)處方研發(fā)階段,階段9 生產(chǎn)模具選擇 階段10 工藝處方選擇 階段11