【正文】 選擇合適的輔料 階段12 選擇合適的包材 階段13 生產(chǎn)工藝確定 階段14 分析方法的評估(p237。xu233。,階段(jiēdu224。)等效性的參數(shù),溶出曲線,使用USP或BP方法和FDA方法或內(nèi)部的檢測方法對12片（或膠囊）參照品進(jìn)行溶出試驗(yàn)，并繪出溶出曲線。o)品的檢測,對參照品有效成分的評估 PDR中的處方描述：國際上PDR（美國，意大利，加拿大，法國，瑞士等）及參照品的說明書（可從FDA網(wǎng)頁上獲得） 對照品進(jìn)行實(shí)際的分析(fēnxī)檢測 醫(yī)師案頭參考（Physician’s Desk Reference, PDR）,第十八頁，共八十八頁。n)7 —參照品的檢測,注射劑 1. 物理參數(shù) 應(yīng)該對參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評估： 形狀(x237。,階段7 —參照(cānzh224。o)品的檢測 Stage7 Innovator,s product Testing,片劑 1. 物理參數(shù) 應(yīng)該對參照品的物理參數(shù)進(jìn)行(j236。)原料藥樣品 Stage 5 Active Testing,最新國際藥典(y224。nɡ ɡū)至少23家的原料藥供應(yīng)商：,國際最新藥典適應(yīng)性 雜質(zhì)譜分析及穩(wěn)定性 晶形狀態(tài) 潛在聚合物、降解物 有機(jī)殘留 物理性質(zhì)，如堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等 無專利侵犯(qīnf224。 根據(jù)檢索資料編制立項報告。)周全的研發(fā)計劃 產(chǎn)品的注冊與研發(fā)應(yīng)該保持統(tǒng)一 把工藝驗(yàn)證，穩(wěn)定性研究及產(chǎn)品的注冊有機(jī)結(jié)合起來 業(yè)績考評系統(tǒng)：對每一個研發(fā)階段的內(nèi)容及其進(jìn)展情況進(jìn)行評估及總結(jié) 研發(fā)人員培訓(xùn)：使他們能夠掌握多項技能,第三頁，共八十八頁。新藥(xīn y224。n fā)管理,研發(fā)團(tuán)隊建設(shè) 信息系統(tǒng)建設(shè)：產(chǎn)品選擇至少有提前5年的眼光，做好詳細(xì)的SWOT（Strengths Weakness Opportunity Threats）分析，形成立項報告 研發(fā)支持：資金、儀器設(shè)備、場地 研發(fā)管理 建立一個合理的，實(shí)際的并且科學(xué)(kēxu233。o)編制 Stage 1 Litrature search,1. 專利評估：國外專利、國內(nèi)專利 2. 市場調(diào)查： IMS年度報告等 3. 文獻(xiàn)檢索 3國外 USP,EP, BP,JP, PDR(美國醫(yī)師案頭參考手冊), Codex, Martindale, Merck 3國內(nèi) SFDA、CDE、國家專利網(wǎng)、專業(yè)藥學(xué)網(wǎng)站 4. 在線檢索(jiǎn suǒ) 電子資料庫（關(guān)于合成過程，檢測方法，溶出，藥物雜質(zhì)，藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物） 5. FDA CDER（FDA藥品評價和研究中心） 生物等效性研究參數(shù)的評估，溶出方法等。n)3 —原料藥質(zhì)量評估 Stage 3 Active Evaluation,評估(p237。,階段5 —檢測(jiǎn c232。,階段7 —參照(cānzh224。,第十三頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。,階段7 —參照(cānzh224。)等效性參數(shù)的評估,評估FDA CDER主頁上列出的對照品生物(shēngw249。)的評估：,第二十一頁，共八十八頁。n)8 —大包裝原料藥的檢測,2. 化學(xué)性質(zhì)(hu224。j236。j236。nɡ)供應(yīng)商輔料質(zhì)量對比（三家以上） 輔料相容性研究 使用DSC(差熱分析法）方法和熱穩(wěn)定性試驗(yàn)（55度）對可能使用的輔料進(jìn)行評估,第二十七頁，共八十八頁。ngjiāo)塞（硅化或沒有硅化） 玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商 鋁蓋 塑料瓶 所有包材生產(chǎn)商的批準(zhǔn)文號,第二十九頁，共八十八頁。)粒,第三十一頁，共八十八頁。n)13 —生產(chǎn)工藝的確定（片劑）,1. 在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的沖頭或沖床 片劑表面的劃痕是十分重要的。)的選擇,第三十三頁，共八十八頁。n)13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）,干混，過濾和凍干 確定藥物與輔料的比例（如甘露醇） 確定凍干粉的水分(shuǐf232。sh232。,第三十八頁，共八十八頁。)）以及不同的轉(zhuǎn)速對片劑進(jìn)行多點(diǎn)的溶出釋放測定，并與專利藥進(jìn)行比較。n)15—購買大包裝的材料,在QA部門批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中試和注冊批次的生產(chǎn)購買(g242。,階段(jiēdu224。d249。,階段(jiēdu224。n)16—工藝優(yōu)化,對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評估 膠囊性質(zhì)（充填量和含量的均勻性） 確定充填量的限度范圍 穩(wěn)定性結(jié)果評估 準(zhǔn)備(zhǔnb232。,階段(jiēdu224。j236。生產(chǎn)工藝在實(shí)驗(yàn)室的小試，中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。ng)的放大 實(shí)驗(yàn)室500ft3,第五十二頁，共八十八頁。o)分層 溶出速率的可比性,第五十四頁，共八十八頁。)時常用的指數(shù)定律指數(shù),注射劑,第五十六頁，共八十八頁。其原料為QA批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)。,第五十九頁，共八十八頁。在試驗(yàn)期間第0、6個月末取樣檢測考察指標(biāo)。5％的條件下進(jìn)行。2℃、RH60％177。 時間 6個月數(shù)據(jù)可申請臨床研究 12個月數(shù)據(jù)可申請生產(chǎn)批件(按申報時間批準(zhǔn)有效期）,第六十一頁，共八十八頁。n)20—注冊批,注冊(zh249。 QA審計 QA應(yīng)對注冊批生產(chǎn)的全過程及文件進(jìn)行審計 報告 在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報告 這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分。nji224。)驗(yàn)證 階段25 批準(zhǔn)前的cGMP的審計(PAI) 階段2生產(chǎn)批件,第六十八頁，共八十八頁。 I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)。)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。,階段2生產(chǎn)(shēngchǎn)批件申報前工藝驗(yàn)證,SFDA要求對產(chǎn)品批生產(chǎn)前的三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠。nzh232。nzh232。ng)參數(shù),包衣(bāo yī),包衣(bāo yī)液的制備,包衣過程,第七十五頁，共八十八頁。ng)實(shí)例（片劑）,第七十八頁，共八十八頁。ng)實(shí)例（片劑）,第八十一頁，共八十八頁。)驗(yàn)證參數(shù),解吸(jiěxī)階段,第八十四頁，共八十八頁。,階段2生產(chǎn)(shēngchǎn)批件（新藥證書）批準(zhǔn),研發(fā)單位新藥申請新藥證書 生產(chǎn)單位 2新藥：頒發(fā)(bānfā)新藥證書+生產(chǎn)批件+商品名+商標(biāo) 2仿制藥品：頒發(fā)申請生產(chǎn)批件,第八十七頁，共八十八頁。nglǜ)指數(shù)（由表中查出