【正文】 片劑性質(zhì)的關(guān)系（如表面起層，粘沖和硬度）。,第四十七頁，共八十八頁。y242。j236。,階段17—工藝(gōngy236。nlǐ)和幾何結(jié)構(gòu)無變化 放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準確 混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)數(shù)不重要 翻轉(zhuǎn)式的混料機可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number Fr=A2R/g 其中A為轉(zhuǎn)速，R為料斗直徑，g為重力加速度,干濕過程(gu242。)放大,壓片 可壓性 流動性 物料(w249。)放大,從小容量到大容量設(shè)備放大(f224。,階段18—工藝(gōngy236。d236。2℃、RH75％177。 對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗應(yīng)在40℃177。 對溫度敏感藥物（需在冰箱中48℃冷藏保存(bǎoc對溫度敏感藥物的長期試驗可在6℃177。,第六十二頁，共八十八頁。n)20—注冊批,生產(chǎn)操作(cāozu242。,階段21—SFDA現(xiàn)場(xi224。 注：直接批產(chǎn)產(chǎn)品直接申請生產(chǎn)批件,第六十七頁，共八十八頁。n chu225。此階段的研究設(shè)計(sh232。 。,工藝(gōngy236。,第七十二頁，共八十八頁。,工藝驗證(y224。,工藝驗證(y224。,工藝驗證(y224。)階段,預(yù)凍階段,凍干粉針,第八十三頁，共八十八頁。,階段25 批準(pī zhǔn)前的cGMP的審計(PAI) SFDA動態(tài)核查,廠房 公共設(shè)施和生產(chǎn)設(shè)備 人員培訓(xùn) SOP 質(zhì)量系統(tǒng)（包括(bāoku242。粘度：粘度調(diào)節(jié)劑的作用。研發(fā)單位新藥申請新藥證書,第八十八頁，共八十八頁。nglǜ)指數(shù)。ir243。nzh232。)驗證實例（片劑）,第八十二頁，共八十八頁。)驗證實例（片劑）,第七十九頁，共八十八頁。)驗證參數(shù),填充(ti225。d249。nzh232。若產(chǎn)品獲得(hu242。其目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。 II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。)利用度研究,生物等效性評估 對注冊批產(chǎn)品進行在GCP和GLP的實驗室進行生物等效性試驗 在試驗開始前，由QA對該實驗室進行全面的審計 生物等效性一般用最高的劑量規(guī)格 用作參照品的專利藥應(yīng)在今后產(chǎn)品注冊的國家和地區(qū)采購 對于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不需要(xūy224。,階段22 提交(t237。,階段(jiēdu224。)批的包裝 注冊批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。n)20—注冊批 Stage 20 Pivotal production,生產(chǎn)設(shè)備 所用的生產(chǎn)設(shè)備必須與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全相同（或原理和操作相同）。 需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。,階段(jiēdu224。h233。n)19—穩(wěn)定性研究 Stage 19 Study on the stability,批次 3批的批量為各為10萬單位的量（工藝確認批）。 在生產(chǎn)時要進行混料分析，并對混料的均勻性建立上下控制限（LCL和UCL)。n)18—工藝驗證 Stage 18 Process Qualification,工藝驗證批是從中試車間到GMP生產(chǎn)車間放大的批次，目的是為了對中試的配方和工藝進行微調(diào)，并能及時的解決在注冊批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題。n)17—工藝放大,攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。n)17—工藝放大,流化床制粒的放大 保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似 空氣通過系統(tǒng)的流化速率 制粒的噴液速度與流化空氣干燥能力的比例 粘合劑噴液的霧滴大小 相關(guān)計算：氣流(q236。og224。,中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)一批質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定(wěnd236。 若兩個產(chǎn)品的f1和f2符合要求，則進行初步的生物等效性試驗，大約需要6個受試者。,膠囊(jiāo n225。jiān) 將潤滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入） 總混料時間約5分鐘（膠囊） 混料對含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的作用,第四十六頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。由于使用的設(shè)備原理相同，因此，發(fā)現(xiàn)的問題(w232。 原料供應(yīng)商應(yīng)由QA批準。,第三十九頁，共八十八頁。nɡ ɡū)（片劑和膠囊）,1. 溶解度 用藥典收載的介質(zhì)(ji232。,階段(jiēdu224。sh232。n)13 —生產(chǎn)工藝的確定（片劑）,壓片,片劑(pi224。 使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對藥物的溶出是很重要的。d236。d236。n)12 —選擇合適的包材 Stage 12 Container Closure System,片劑和膠囊包材的選擇(xuǎnz233。 認真研究國內(nèi)外制劑制備專利，優(yōu)先選擇過保護期專利推薦處方，規(guī)避專利限制。nɡ ɡū) 階段15 購買大包裝的原料藥,第二十四頁，共八十八頁。 x236。n)8 —大包裝原料藥的檢測,2. 化學(xué)性質(zhì)(hu224。,第二十頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。ngzhu224。o)品的檢測,膠囊 1. 物理參數(shù)(cānsh249。nx237。odiǎn)標準 最新國內(nèi)藥典標準（含部頒標準） 藥典論壇的討論標準 原研單位內(nèi)部檢測方法（由生產(chǎn)商提供） 供應(yīng)商檢測方法及標準 根據(jù)科學(xué)刊物發(fā)表的文章所建立的方法,第十頁，共八十八頁。n) QA對潛在原料藥供應(yīng)商的批準,第八頁，共八十八頁。,第六頁，共八十八頁。,三、產(chǎn)品(chǎnpǐn)選擇戰(zhàn)略,銷售額選擇戰(zhàn)略 重磅炸彈 單品銷售額超過10億元/年 大型產(chǎn)品 單品銷售額超過5億元/年 重量級產(chǎn)品 單品銷售額超過1億元/年 中型產(chǎn)品 單品銷售額超過0.5億元/年 小型(xiǎox237。o)開發(fā),第一頁，共八十八頁。,二、新藥研發(fā)(y225。og224。,階段(jiēdu224。,第九頁，共八十八頁。,第十一頁，共八十八頁。)(thickness)，硬度(hardness)，干燥失重（LOD），脆碎度(friability)，崩解(disintegration)，溶出(Dissolution) 藥片的片徑，厚度，壓痕和形狀的評估。ng) 膠囊顏色 LOD(干燥失重) 顯微鏡觀察（粒度和晶形） 溶出,第十五頁，共八十八頁。nɡ)度 SG(比重specific gravity ) pH 粘