【正文】 最好同時(shí)對多種包材進(jìn)行試驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而價(jià)格低的包材。輔料來源要有進(jìn)口注冊證書或輔料批準(zhǔn)文號。ngy232。)驗(yàn)證參數(shù),裝載(zhuāngz224。nzh232。,工藝(gōngy236。,工藝(gōngy236。 3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要在GMP條件下根據(jù)驗(yàn)證方案進(jìn)行。)SFDA的批準(zhǔn)，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品是可以銷售的，但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi)。 IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。j236。,第六十九頁，共八十八頁。m233。y224。,第六十三頁，共八十八頁。 注冊批的批量可能(kěn233。2℃、RH60％177。2℃、RH65％177。2℃、RH65％177。最好同時(shí)對多種包材進(jìn)行試驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而價(jià)格低的包材。,階段(jiēdu224。工藝驗(yàn)證是對注冊批的模擬，它也是產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移。)結(jié)構(gòu)放大系數(shù) n=指數(shù)定律指數(shù)（由表中查出） R=D1T1=D2T2 D=攪拌機(jī)葉輪直徑 T=液罐的直徑,注射劑,第五十五頁，共八十八頁。)，噴液速度和溫度,第五十三頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。其數(shù)量應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室小試和注冊批的批量之間。若不等效，可馬上改善處方。,階段(jiēdu224。n)16 —工藝優(yōu)化,4. 壓片 確定片劑硬度對片劑性質(zhì)的影響（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范圍） 確定硬度的限度范圍 對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系(guān x236。o),確定(qu232。)具有代表性。,第四十一頁，共八十八頁。n)14—分析評估（注射劑）,1. 與專利產(chǎn)品進(jìn)行物理和化學(xué)(hu224。)和其他的介質(zhì)(ji232。h242。,階段(jiēdu224。)的物理性質(zhì),第三十四頁，共八十八頁。ngd224。d249。)粒 干法制粒,選擇(xuǎnz233。) 有資質(zhì)的生產(chǎn)商和供應(yīng)商 瓶蓋的內(nèi)襯和熱封 所有包材生產(chǎn)商的批準(zhǔn)文號、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告,第二十八頁，共八十八頁。,第二十六頁，共八十八頁。n)9 生產(chǎn)模具選擇 Stage 9 Production tooling selection,片劑根據(jù)圓形片、異形片、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇(xuǎnz233。)評估,3. 內(nèi)部(n232。 x236。n)8 —大包裝原料藥的檢測,對第一批原料樣品(y224。d236。,階段(jiēdu224。,階段(jiēdu224。,階段7 —參照(cānzh224。o)品的采購 Stage 6 Innovator,s Product Purchasing,購買要求：首選原研單位產(chǎn)品，其次成員國產(chǎn)品，最后選國內(nèi)首仿廠家產(chǎn)品或市場容量最大單位產(chǎn)品。n)4 —原料藥樣品落實(shí) Stage 4 Active Purchasing,合作原料藥：至少從兩家不同的供應(yīng)商那里購買原料藥，為處方前研究以及所有的檢測項(xiàng)目提供足夠的樣品。n)2 —原料藥來源評估 Stage 2 Active searching,1. 進(jìn)口原料可行性調(diào)研 國外已上市，質(zhì)量可靠，有供給能力 國產(chǎn)原料藥配套(p232。,四、研究前準(zhǔn)備(zhǔnb232。r249。n)的創(chuàng)造者 企業(yè)運(yùn)轉(zhuǎn)的發(fā)動機(jī),一、新藥(xīn y224。i)工作,階段1 檢索(jiǎn suǒ)，編制立項(xiàng)報(bào)告 階段2 原料藥來源評估 階段3 原料藥質(zhì)量評估 階段4 采購原料藥樣品 階段5 檢測原料藥樣品 階段6 對照品的采購 階段7 對照品的檢測 階段8 大包裝原料藥的檢測,第五頁，共八十八頁。i t224。 自研原料藥：至少能提供3批以上中試(zhōnɡ sh236。 購買數(shù)量 ：至少(zh236。o)品的檢測,片劑 2. 參照品的檢測 物理檢測 平均重量(weight)，厚度(h242。n)7 —參照品的檢測,膠囊 2. 參照品的檢測 平均重量(zh242。n)7 —參照品的檢測,2. 參照品的檢測 澄明(ch233。ng)） 結(jié)晶形狀 如：交聯(lián)纖維素和微晶纖維素的結(jié)晶形狀不同,第十九頁，共八十八頁。ngpǐn)的檢查,1. 物理性質(zhì)(w249。ngzh236。ib249。)合適模具。,階段(jiēdu224。,階段(jiēdu224。)合適的生產(chǎn)工藝,第三十頁，共八十八頁。) 粒度分布 可壓性,顆粒(kēl236。)批次和工藝驗(yàn)證批次應(yīng)用同一型號的設(shè)備進(jìn)行。,階段(jiēdu224。n)13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）,溶解性/多晶形 溶液(r243。u)處方的確定,用13月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對最后的主處方進(jìn)行(j236。zh236。xu233。,六、制劑工藝(gōngy236。,第四十三頁，共八十八頁。d236。)進(jìn)行評估 穩(wěn)定性結(jié)果評估 準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告 這個報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。n)16—工藝優(yōu)化（注射劑）,助溶 pH調(diào)節(jié)劑的作用(zu242。這對難溶性藥物制劑(zh236。,第五十頁，共八十八頁。n)17—工藝放大,保證放大過程中混料機(jī)的工作原理(yu225。,階段17—工藝(gōngy236。,階段17—工藝(gōngy236。,第五十七頁，共八十八頁。n)18—工藝驗(yàn)證,2. 生產(chǎn)批記錄，方案及控制 準(zhǔn)備主配方及工藝描述 與生產(chǎn)員工、QA討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對配方，生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn)行評估，并由RD, QA, RA及生產(chǎn)部門簽字 RD人員準(zhǔn)備工藝驗(yàn)證方案 確定(qu232。 加速試驗(yàn) 一般可選擇40℃177。5％同法進(jìn)行6個月試驗(yàn)。5％的條件進(jìn)行試驗(yàn)。10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末一次。ng)的范圍為市場銷售批量的10%100%。,階段(jiēdu224。n) 正式的穩(wěn)定性研究 (根據(jù)ICH指南) 藥政管理部門對產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查 (PAI) 向藥政管理部門送檢樣品 留樣,第六十五頁，共八十八頁。n)，申請臨床研究批件。,階段2臨床(l237。)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。,第七十一頁，共八十八頁。 工藝驗(yàn)證報(bào)告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，以及和注冊批