【正文】 原料藥應(yīng)完全溶解或被溶劑完全萃?。?。 五、標(biāo)準(zhǔn)品、工作對(duì)照品及雜質(zhì)對(duì)照品的要求 ? 雜質(zhì)對(duì)照品 ? 使用藥典雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)定內(nèi)部雜質(zhì)對(duì)照品 ?使用其它官方認(rèn)可來源的化學(xué)品作為雜質(zhì)對(duì)照品 ?通過紅外、紫外、核磁共振、質(zhì)譜等，鑒別雜質(zhì)對(duì)照品的化學(xué)結(jié)構(gòu) ?來源、批號(hào)及純度 ?建立雜質(zhì)對(duì)照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ?雜質(zhì)對(duì)照品的分析報(bào)告單 第九十六頁，共九十八頁。 對(duì)于一些高沸點(diǎn)和低沸點(diǎn)的殘留溶劑，不推薦采用頂空法進(jìn)樣！ 盡可能建立內(nèi)標(biāo)法、而非外標(biāo)法。 5℃ ?對(duì)照品及樣品溶液的穩(wěn)定性 : 0、 1 2 48h ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?偏差 ： ≤15% ?類似的溶劑譜 第八十八頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?GC殘留溶劑方法驗(yàn)證 ? 方法準(zhǔn)確性 ?原料藥 /制劑中摻入殘留溶劑：三個(gè)水平〔 LOQ、 100%、 150%〕 9個(gè)樣品 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕每個(gè)溶劑回收率： 80~120% ?〔 2〕 RSD： 第八十五頁，共九十八頁。 第七十七頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑發(fā)析方法的驗(yàn)證 ? HPLC雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證 ? 中間精密度 ?由第二個(gè)分析人員在不同天，用不同的儀器及不同批號(hào)的柱子重復(fù)方法精密度試驗(yàn)： ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕總雜的 RSD： ≤10% ?〔 2〕或每個(gè)雜質(zhì)回收率的 RSD： ≤10% ?〔 3〕兩人結(jié)果偏差及類似的雜質(zhì)譜： ≤15% 第七十五頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? HPLC雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證 ? 線性 ?對(duì)照品混合溶液〔 5~6個(gè)濃度〕：一般 LOQ~ 150%〕 ?每個(gè)成分的線性回歸方程 ?每個(gè)成分接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕相關(guān)系數(shù)： R2不得低于 ?〔 2〕報(bào)告 Y軸截距與斜率 ?〔 3〕附線性方程與線性圖 第六十九頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? HPLC雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證 ? 系統(tǒng)適用性 /精密度 ?系統(tǒng)適用性溶液 1針：在 100％濃度的主成分溶液中參加 1%濃度的雜質(zhì)對(duì)照品，以模擬樣品中有可能存在的狀態(tài) ?評(píng)價(jià)：拖尾因子 T≤、理論板數(shù) N ≥202別離度 R ≥ ?對(duì)照品混合溶液〔 6針〕，評(píng)價(jià) RSD：每個(gè)成分均 ≤ % 第六十五頁，共九十八頁。 ?流速： 177。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? HPLC含量測(cè)定方法全驗(yàn)證 ? 專屬性 ?空白溶劑、輔料溶液 ?原料藥 /制劑中摻入雜質(zhì) ?強(qiáng)力降解試驗(yàn) ?溶液：熱、酸及堿水解、氧化、光照 ?固態(tài)：高溫、光照、高濕 ?評(píng)價(jià)〔 1〕主峰不受溶劑、輔料及任何雜質(zhì)的干擾；〔 2〕主峰純度合格 第五十七頁，共九十八頁。 三 、原料藥及制劑分析方法的研發(fā) ? 高效液相色譜含量測(cè)定及雜質(zhì)分析方法 ? 儀器設(shè)備 ? 色譜柱的選擇： C1 C Phenly、 CN、 Chiral 等 ? 洗脫模式：等度、梯度 ? 流動(dòng)相組成及比例：乙腈 /甲醇：水 /緩沖液 ? 是否用緩沖液或離子對(duì)試劑：極性太大， 5%甲醇 水也很快出峰，且具有酸、堿性的化合物可考慮使用，同時(shí)視出峰情況選擇不同的 C鏈 ? 緩沖劑、緩沖液 pH、緩沖能力及離子強(qiáng)度的選擇： ?酸性化合物的 pKa值： ? pH pKa，分子形式存在， tR大 ? pH pKa，離子形式存在， tR小 ? pH = pKa，分子離子共存，出 2個(gè)峰或裂峰 ? 緩沖能力：磷酸鹽 pH3時(shí)最強(qiáng)，濃度盡可能小〔 ) 第四十九頁，共九十八頁。鑒別限 =%。 制定藥典收載原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 名稱 ICH Q3A（ %） 藥典限度 % 制定限度 % 依據(jù) 雜質(zhì) A ？ ？ 雜質(zhì) B ？ — ？ 雜質(zhì) C ？ ？ 雜質(zhì) D ？ ？ 雜質(zhì) E ？ — ？ 雜質(zhì) G ？ ？ 雜質(zhì) H ？ ？ 最大單雜 ？ ？ 總雜 — ？ ? 最大日劑量： 80mg/天，鑒別限 =%,質(zhì)控限 =% 第三十五頁，共九十八頁。 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ? 可接受標(biāo)準(zhǔn) 例：法一或法二 乙腈： PDE= 法一限度： 410ppm,不合格； 法二： ，合格 組分 用量 乙腈含量 日攝入量 主藥 800ppm 輔料 1 400ppm 輔料 2 800ppm 成品 728ppm 第二十七頁，共九十八頁。 Eg:制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn)限度 分析方法 是否測(cè)定 性狀 目視 Yes 鑒別 A IR B HPLCRT Chp二部附錄 IV C MetT002A No 溶出度 MetT002D Yes 含量均勻度 MetT002C No 水分 Chp二部附錄 VII N Yes 有關(guān)物質(zhì) 已知雜質(zhì) 未知雜質(zhì) 總雜 MetT002I Yes 含量測(cè)定（ Assay) MetT002A MetT002A Yes 殘留溶劑 包裝和貯存 第二十頁，共九十八頁。 原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 多晶形藥物： ? 研究查明是否存在不同晶形？ ? 如存在，有多少種晶形？ ?結(jié)晶形式 ?無定型形式 ?溶劑化物或水合物形式 ? 你需要哪種晶型的原料藥？ 第十四頁，共九十八頁。 第八頁，共九十八頁。 一、藥品質(zhì)量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量研究的目的： 通過對(duì)藥物理化性質(zhì)的科學(xué)分析和研究，確定藥物的定量和定性分析方法，建立科學(xué)完善的質(zhì)量控制體系，保證藥物的質(zhì)量，確保人民用藥平安。 〔 5〕經(jīng)濟(jì)性 (economic property)：藥品生產(chǎn)、流通過程形成的價(jià)格水平 第三頁，共九十八頁。 第一頁，共九十八頁。 一、藥品質(zhì)量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 為保證藥品質(zhì)量而對(duì)各種檢查工程、指標(biāo)、限度、范圍等所做的規(guī)定。 第五頁，共九十八頁。 原料藥用于穩(wěn)定性研究的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 考察工程應(yīng)選擇在原料藥保存期間易于發(fā)生變化，并可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、平安性與有效性的測(cè)試工程，以便客觀、全面、靈敏地反映藥品質(zhì)量。 原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 多晶型藥物：水溶性差的原料，并對(duì)以下藥物的質(zhì)量及行為有顯著影響，需訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ? 對(duì)于手性藥物 ? 鑒別：區(qū)分另一光學(xué)異構(gòu)體 ? 手性含量測(cè)定方法 ? 手性雜質(zhì)檢測(cè)方法 ? 含量測(cè)定： ? 手性含量測(cè)定方法 ? 或用非手性含量測(cè)定方法結(jié)合手性雜質(zhì)檢測(cè)方法 ? 手性雜質(zhì)： ? 定量檢測(cè)原料藥中手性雜質(zhì)的含量 ? 如手性雜質(zhì)也是降解產(chǎn)物，定量檢測(cè)在制劑中的含量 第二十一頁，共九十八頁。 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ? 可接受標(biāo)準(zhǔn) ? 原料藥的有關(guān)物質(zhì) ?從原料藥合成產(chǎn)生的： ? 未反響完全的起始原料、試劑及混入的雜質(zhì) ? 反響中間體、副產(chǎn)物 ? 立體異構(gòu)體、手性對(duì)映體〔原料藥為單一光學(xué)活性〕 ? 降解產(chǎn)物： ? 原料藥生產(chǎn)過程中降解產(chǎn)生 ? 強(qiáng)力降解試驗(yàn)：高溫、光照、氧化、酸 /堿水解 ?原料藥貯存過程中〔穩(wěn)定性考察期間〕產(chǎn)生 第二十八頁，共九十八頁。 制定藥典收載原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 名稱 ICH Q3A(%) 藥典限度 % 制定限度 % 依據(jù) 雜質(zhì) A ≤ USP/ICHQ3A 雜質(zhì) B — ≤ ICHQ3A 雜質(zhì) C ≤ USP/ICHQ3A 雜質(zhì) D ≤ USP/ICHQ3A 雜質(zhì) E — ≤ ICHQ3A 雜質(zhì) G ≤ USP/ICHQ3A 雜質(zhì) H