【正文】 不要以為臨床批件到手，生產(chǎn)批件唾手可得。,學(xué)習(xí)要求:,沒有專家,只有學(xué)生! 不要以為自己什么都知道,實(shí)際是什么都知道一點(diǎn),而什么都不深入,這樣最害死人! 沒有領(lǐng)會到實(shí)質(zhì)精神! 沒有將所有要求融會在一起! 缺乏系統(tǒng)性思考能力!需要加強(qiáng)!,第八十三頁，共八十四頁。,四、申報本卷須知——生物等效〔三〕,有以下情形之一的，極可能不批準(zhǔn) 分析圖譜存在嚴(yán)重問題〔要求申報單位提供20％受試者生物樣本檢測的圖譜和相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控圖譜〕 a.缺少應(yīng)該提供的圖譜：提供的圖譜缺少相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和/或質(zhì)控樣本的圖譜；有些品種提供的圖譜不是20％受試者兩個周期試驗(yàn)的所有圖譜，而是40％受試者一個周期的圖譜。,三、中藥退審案例 中藥注射劑〔13〕,類別：新藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 不符合注射劑技術(shù)要求 反思 06年以來，國家局幾乎沒有批準(zhǔn)一個中藥注射劑〔天士力的益氣復(fù)脈凍干粉除外〕。 反思 立項(xiàng)初期沒上中保辦網(wǎng)站看看？ 03年報的中保，05年才提出的增規(guī)申請，晚乎哉，晚也。 反思 盡管是上市多年的老藥，但百姓的用藥平安更重要 含毒性藥材的藥品，不建議仿制，除非有充分的理由,是藥三分毒,第六十五頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 XX軟膠囊〔1〕,類別：中8類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 含生藥粉，改劑型后服用重量或體積比改劑型前增大等。1354.787，其SD遠(yuǎn)大于均值，該分析方法不能滿足生物樣本檢測的要求。,第五十四頁，共八十四頁。 反思 生物等效雖是小臨床，馬虎設(shè)計也讓人很受傷,第五十一頁，共八十四頁。 為什么在同一條河里淹死兩次？,第五十頁，共八十四頁。,第四十八頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某滴眼液〔39〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 工藝處方 化藥滴眼劑，原研品種中加有薄荷，有特殊氣味 本品中沒有加薄荷，沒有特殊氣味。,二、化藥退審案例 某品種〔36〕,類別：非仿制藥〔臨床做罷報生產(chǎn)〕 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 立題 立題依據(jù)不充分 反思 可以說，臨床造假；可以說，研究不夠；但唯獨(dú)立題不充分這一理由不能接受。,請君入甕，請君輸液,第三十六頁，共八十四頁。 相比國家標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有所提高，即使研究出現(xiàn)偏差，也不至于一退了之。 本品所用原料藥級別不符合要求，質(zhì)量控制不完善。,第三十頁，共八十四頁。 反思 有比較才有鑒別，仿制藥，比照研究不可少。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)：在線灌裝3批〔3000支/批〕，檢查均符合規(guī)定。,有一種堅持叫執(zhí)著 有一種堅持叫固執(zhí),第二十四頁，共八十四頁。,第二十二頁，共八十四頁。 反思 雜質(zhì)如此高，雜質(zhì)平安性研究有必要，牢記仿制藥不是仿標(biāo)準(zhǔn)。,二、化藥退審案例 尼扎替丁分散片〔16〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 立題依據(jù) 尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N鹽酸中溶解，設(shè)計為分散片的依據(jù)欠充分。,二、化藥退審案例 苦參堿氯化鈉注射液〔14〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 有關(guān)物質(zhì) 苦參堿原料藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS10001(HD－0047)－2002有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，氨基柱，流動相為乙睛－磷酸水溶液〔pH2.0〕－無水乙醇〔80：10：8〕，檢測波長220nm，進(jìn)樣0.5mg/ml〔20ul〕，雜質(zhì)總量2.0%。 反思 對于注射劑生產(chǎn)工藝，一定要選擇最高無菌保證水平的滅菌工藝 ，并進(jìn)行充分的驗(yàn)證。處方及工藝研究工作存在嚴(yán)重缺陷。一般情況下，沒有哪個供貨原料廠家樂意與藥企共享工藝研究資料，但應(yīng)盡力而為之，研究資料多多益善! 有關(guān)物質(zhì)研究不夠深入已然成為老大難問題，亟待解決。,仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn) 誰人不知誰人不曉,第十頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 多西他賽注射液〔5〕,類別：仿制 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 穩(wěn)定性試驗(yàn) 文獻(xiàn)及相關(guān)資料顯示本品宜在28℃ 保存，而本品在25℃ 條件下長期放置安然無恙。,改劑？緩立？,第六頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 阿德福韋軟膠囊〔1〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 工藝缺陷 阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。 申報品種頻遇退審，也讓研發(fā)人員在公司內(nèi)部矮了幾分，堪稱雞肋的研發(fā)部面臨著巨大的信任危機(jī)。我絕不認(rèn)為真理永遠(yuǎn)掌握在藥審中心的專家手里，但始終認(rèn)為胳膊扭不過大腿。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對阿德福韋酯的粒度進(jìn)行研究和控制 質(zhì)量研究問題 與上市原劑型〔片劑、膠囊〕的溶出條件不一致無法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無法對本品與已上市原劑型的溶出行為進(jìn)行比較 穩(wěn)定性研究問題 僅進(jìn)行了崩解時限考察，未考察溶出度 反思 問題太多，當(dāng)引以為戒。,二、化藥退審案例 注射用氨曲南〔3〕,類別：仿制 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 有關(guān)物質(zhì) 檢查采用HPLC法，未針對E異構(gòu)體、氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，同時有研究資料顯示該方法測定脫磺基氨曲南的保存時間偏長〔大于100分鐘，申報資料色譜圖僅記錄至26分鐘〕，且檢測波長選擇不適宜，不利于雜質(zhì)的檢出，方法不可行。另外，影響因素試驗(yàn)結(jié)果無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。,二、化藥退審案例 法莫替丁口崩片〔7〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 有關(guān)物質(zhì)檢查法 凍干技術(shù)制備，溶出行為應(yīng)較普通片明顯改善，而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無顯著性差異，有違常理。,第十三頁，共八十四頁。 有關(guān)物質(zhì) 采用HPLC法〔檢測波長274nm〕，方法學(xué)研究顯示，原料藥經(jīng)酸、堿、熱〔100℃，2h〕、氧化〔10mg主藥＋0.1%雙氧水5ml，水浴15min〕破壞均未見降解產(chǎn)物，主峰面積也根本沒有變化，制劑破壞試驗(yàn)得到相同的試驗(yàn)結(jié)果，無法考察現(xiàn)色譜條件下降解產(chǎn)物的檢出情況及降解產(chǎn)物與主藥的別離情況。換言之，滅菌工藝的選擇應(yīng)以其自身能到達(dá)的最高無菌保證水平為原那么。本品所用有關(guān)物質(zhì)檢查色譜方法為自建方法，未針對檢測波長和流動相等進(jìn)行系統(tǒng)研究，且堿破壞試驗(yàn)顯示主峰面積下降約90％，而未見明顯降解產(chǎn)物峰。另外，資料中的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果顯示，改為分散片后溶出并未顯著加快。,第二十一頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 替硝唑注射液〔19〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 質(zhì)量研究 本品實(shí)為替硝唑氯化鈉注射液，氯化鈉含量測定是其重要質(zhì)控指標(biāo)之一，但質(zhì)量研究中未對氯化鈉含量測定進(jìn)行研究。,二、化藥退審案例 注射用胸腺五肽〔21〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 圖譜 質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜信息過少，僅提供了峰面積〔缺少保存時間等信息〕，或僅提供了保存時間〔缺少峰面積等信息〕 有關(guān)物質(zhì) 采用HPLC法，方法學(xué)研究不充分，未考察氧化降解產(chǎn)物的檢出情況及其與主成分的別離情況，且圖譜顯示主峰保存時間在3min－8min范圍變動，提示方法耐用性差，可能影響主成分峰與相鄰雜質(zhì)峰的別離。未提供可以進(jìn)行無菌生產(chǎn)的GMP證明文件。,第二十八頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用達(dá)卡巴嗪〔27〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 有關(guān)物質(zhì) 色譜條件與粉針國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS－10001－〔HD－0946〕－2002一致，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水〔6：94，用氨水調(diào)節(jié)pH為3.0〕。 反思 再重申一遍，制備注射劑，務(wù)必用注射級原料，如果沒有合法來源，需對口服級原料進(jìn)行精制，制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而確保制劑的質(zhì)量可控性。沒有方法，只好打掉牙齒往肚子里咽吧,第三十三頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用XXX〔33〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 工藝專利 凍干工藝可能對他人專利構(gòu)成侵權(quán)。 立題不充分，當(dāng)初緣何批準(zhǔn)臨床？ 事已至此，已不在乎這個品種，但一想到投入了近百萬的臨床費(fèi)用，心就在滴血,如果以莫須有罪名退審，絕不申請復(fù)審,第四十頁，共八十四頁。 反思 仿制藥不要輕易嘗試改變，除非有充分的理由 否那么可能面臨臨床驗(yàn)證或遇退審 當(dāng)初為什么沒加薄荷，拍腦袋決定的？,拍胸脯拍腦袋拍屁股,第四十三頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 復(fù)方布洛芬軟膠囊〔45〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 規(guī)格 國內(nèi)有復(fù)方布洛芬片上市，規(guī)格：布洛芬0.4g與對乙酰氨基酚0.325g，本品申報規(guī)格〔1〕布洛芬0.2g與對乙酰氨基酚0.1625g，〔2〕布洛芬0.4g與對乙酰氨基酚0.325g。,二、化藥退審案例 消旋卡多曲分散片〔47〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 臨床 本品取血點(diǎn)設(shè)計服藥前、服藥后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。,二、化藥退審案例 枸櫞酸鉀緩釋片〔48〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 臨床 枸櫞酸鉀為內(nèi)源性物質(zhì)，在生物等效性研究中應(yīng)對受試者的飲食、運(yùn)動等嚴(yán)格控制，而本研究中對受試者缺少相應(yīng)控制，導(dǎo)致在給藥前