【正文】 大容量注射劑。,二、化藥退審案例 XXXX注射液〔34〕,類別：補(bǔ)充申請(qǐng)〔增規(guī)〕 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 規(guī)格 根據(jù)已上市說明書的用法用量，本品規(guī)格低于單次最小用量，不利于臨床方便用藥。,同樣的問題， 有的人非書面補(bǔ)充 有的人書面補(bǔ)充 有的人直接退審,第三十九頁，共八十四頁。發(fā)補(bǔ)時(shí)采用自家儀器檢測，結(jié)果符合要求，按審評(píng)中心要求，重新生產(chǎn)三批樣品，檢驗(yàn)仍符合要求。 反思 打鐵還需自身硬，練好內(nèi)功 做真藥，真做藥,第四十二頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用某藥〔41〕,類別：化3類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 〔1〕國外批準(zhǔn)的是注射液，沒有凍干上市 〔2〕資料顯示，凍干穩(wěn)定性沒有明顯比注射液優(yōu) 〔3〕原料藥穩(wěn)定，適合高溫下滅菌，注射液滅菌生產(chǎn)工藝條件比凍干可靠 〔4〕貴公司已經(jīng)批準(zhǔn)了注射液 反思 退審的理由很好很好笑 水針穩(wěn)定，不建議開發(fā)凍干粉 注射用氯化鉀能獲批，堪稱注冊(cè)史上奇跡,第四十五頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 XXX沙星注射液〔44〕,類別：新藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 臨床 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理 臨床試驗(yàn)不標(biāo)準(zhǔn) 反思 臨床或成藥監(jiān)部門核查的重點(diǎn) 臨床是真藥假藥的試金石之一，如果臨床存在真實(shí)性問題，當(dāng)局再縱容或大意，一些新藥便穿著皇帝的新裝沉著上市。 反思 增規(guī)多是銷售人員的主意，增規(guī)欲增加賣點(diǎn)的同時(shí)也增加了審批風(fēng)險(xiǎn) 即使是外行人選擇參比制劑時(shí)也會(huì)選擇原劑型藥物，不知內(nèi)行人怎么想的,第四十九頁，共八十四頁。 反思 又是臨床方案惹得禍。線性范圍為50ng/ml4000ng/ml，最低定量濃度為50ng/ml。0.152μg/ml，有4例在最后一個(gè)取樣點(diǎn)已無法測到血藥濃度，本方法的靈敏度不能滿足生物樣本的檢測要求。,二、化藥退審案例 鹽酸伐昔洛韋泡騰片〔49〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 臨床 試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷，未按泡騰片劑型特點(diǎn)服藥，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無法評(píng)價(jià)。 反思 光反思又有何用？ 花了鈔票，費(fèi)了時(shí)間，耗了精力，得到了什么？ 屢屢犯錯(cuò)，反省過后繼續(xù)重蹈覆轍。,第五十五頁，共八十四頁。1707.210和953.364177。,二、化藥退審案例 XXX干混懸劑〔55〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 沒進(jìn)行溶出度研究。 反思 國家局退審也是為了保障人民用藥的平安，最大限度地降低使用牛源性醫(yī)藥制品傳播瘋牛病的風(fēng)險(xiǎn),都是瘋牛病惹的禍,第六十頁，共八十四頁。 反思 懷抱夢(mèng)想的人總是一次又一次的重復(fù)著歷史的錯(cuò)誤,異想天開,第六十二頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 某藥〔5〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 所含毒性成分按2005年版藥典檢驗(yàn)超標(biāo)。對(duì)于局部已受理的未提供研制立項(xiàng)批復(fù)文件復(fù)印件的含罌粟殼中藥注冊(cè)申請(qǐng)，因不符合?藥品注冊(cè)管理方法?規(guī)定，國家局予以退審,第六十六頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 骨刺消痛片〔9〕,類別：補(bǔ)充申請(qǐng)〔增規(guī)〕 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 因?yàn)橥贩N保護(hù)〔中藥保護(hù)〕被退審。 反思 不知者不怪 對(duì)于列入國家秘密技術(shù)工程的中成藥品種，國家是否應(yīng)當(dāng)公示，以免下次再撞到了槍口上。 處方無制成總量 反思 網(wǎng)上流傳的該數(shù)據(jù)光盤確實(shí)以國家局、藥審中心的名義發(fā)布的，至于有沒有公開發(fā)行，不得而知 脈絡(luò)寧顆粒能順利獲批，難道不存在處方量問題，該不是得到了金陵藥業(yè)的許可吧 再次建議國家局強(qiáng)制公開局部品種的處方量和制法中的工藝參數(shù)，不要相信那些所謂的技術(shù)秘密 之所以不愿公開，首先是擔(dān)憂仿制，其次是逃避監(jiān)管,第七十二頁，共八十四頁。,四、申報(bào)本卷須知——增規(guī),有以下情形之一的，極可能不批準(zhǔn) 低于規(guī)格臨床單次用量或高于最大劑量或濃度 主藥含量大于單次肌肉注射的給藥劑量且小于單次靜脈滴注的給藥劑量 規(guī)格不在用藥范圍內(nèi)或?yàn)榉浅Ｒ?guī)裝量、體積，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格 申報(bào)規(guī)格依據(jù)體重可派生出無數(shù)規(guī)格 現(xiàn)有規(guī)格已滿足臨床需求 申報(bào)規(guī)格不是最低規(guī)格的整數(shù)倍 與已上市規(guī)格含量接近而無實(shí)際臨床意義 8．規(guī)格的設(shè)計(jì)不符合有關(guān)通知要求 其他情形,第七十五頁，共八十四頁。 f.未考察高、中、低3 個(gè)濃度的提取回收率 g. 其他情形,第七十七頁，共八十四頁。,四、申報(bào)本卷須知——生物等效〔四〕,有以下情形之一的，極可能不批準(zhǔn) 試驗(yàn)結(jié)果無法評(píng)價(jià) a.提供的試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整 未完整提供每個(gè)受試者、每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度值〔受試制劑和參比制劑〕 未完整提供每一時(shí)間點(diǎn)的平均血藥濃度、標(biāo)準(zhǔn)差 未完整提供每個(gè)受試者的血藥濃度時(shí)間曲線、平均血藥濃度時(shí)間曲線和各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)差 未提供必要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：Cmax 、Tmax、AUC0→t、AUC0→∞ 數(shù)據(jù)處理方法存在問題 b. 試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià) 僅有試驗(yàn)結(jié)論，未對(duì)試驗(yàn)制劑可否在臨床上替代參比制劑作出評(píng)價(jià)，不符合指導(dǎo)原那么的相關(guān)要求。,還不都快下死命學(xué)習(xí)? 下個(gè)被退審的是不是就是你搞的項(xiàng)目?,Thank you！,第八十二頁，共八十四頁。誰人不知誰人不曉。需引起注意，以前研究時(shí)未引起重視。,。落新婦提取物提取物工藝不明確。除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問題，否那么不再開發(fā)水針改凍干的品種。,內(nèi)容總結(jié),2022年12月。,四、申報(bào)本卷須知——生物等效〔五〕,有以下情形之一的，雖可能批準(zhǔn)，但應(yīng)引起注意： 標(biāo)準(zhǔn)性問題 a.試驗(yàn)起止日期的合理解釋 b.分析圖譜應(yīng)包括的信息 c.試驗(yàn)數(shù)據(jù)的表達(dá) d.統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的表達(dá),第八十頁，共八十四頁。 b.所提供的圖譜不標(biāo)準(zhǔn)，無法溯源：有相當(dāng)數(shù)量的品種提供的圖譜缺少必要的信息，如圖譜缺少明確標(biāo)示〔不清楚所對(duì)應(yīng)的樣品〕、進(jìn)樣時(shí)間、修改時(shí)間、報(bào)告日期、峰面積的積分線、相應(yīng)濃度等，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性無法評(píng)價(jià)、原始數(shù)據(jù)無法溯源等 c.所提供圖譜的真實(shí)性存在問題：突出表現(xiàn)為圖譜的后期制作〔以office進(jìn)行編輯〕、一圖多用、進(jìn)樣時(shí)間矛盾等。 c. 沒有足夠的清洗期〔一般應(yīng)大于7個(gè)消除半衰期〕 d.受試制劑的處方工藝、生產(chǎn)規(guī)模不能代表大生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量 e.參比制劑的選擇不符合要求 f.給藥劑量的選擇缺乏依據(jù) g.生物樣本采集時(shí)間點(diǎn)不合理 h.無視內(nèi)源性物質(zhì)的考察 i. 其他情形,第七十六頁，共八十四頁。 應(yīng)按照現(xiàn)行中藥注射劑技術(shù)要求開發(fā)中藥注射劑 如果和已有的西藥注射劑相比，在療效上沒有優(yōu)勢(shì)，不建議開發(fā) 開發(fā)中藥注射劑者前仆后繼，誰敢說沒有巨大的利益驅(qū)動(dòng)呢,慎重開發(fā)中藥注射劑 豈能不顧患者的利益,第七十三頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 泡騰顆粒〔11〕,類別：中8類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 注冊(cè)分類 泡騰顆粒不是獨(dú)立的劑型，不屬于改劑型 反思 僅僅是理解有誤、分類出錯(cuò)，便退審，說什么好呢 在這方面如再有疑問，請(qǐng)咨詢省局國家局，可得到的答案往往是模糊其辭,官方觀點(diǎn)應(yīng)具有前瞻性,第七十一頁，共八十四頁。,不要等到退審件到手后再悔當(dāng)初,第六十九頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 愈傷靈膠囊〔8〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 落新婦提取物提取物工藝不明確 反思 仿制處方中含有提取物的藥物時(shí)，如果提取物工藝不明確，也是一個(gè)大問題。,三、中藥退審案例 某藥〔6〕,類別：中8類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 處方含罌粟殼 反思 情有可原 2005年，國家局下發(fā)〔國食藥監(jiān)安〔2005〕529號(hào)〕，明確規(guī)定不再受理含罌粟殼復(fù)方制劑的研制立項(xiàng)申請(qǐng)。,三、中藥退審案例 產(chǎn)復(fù)欣片〔4〕,類別：中8類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 立題 孕婦適宜服用顆粒劑 不適宜服用大量片劑〔6片〕。 反思 生粉入藥，改劑的不要 新法實(shí)施后，中藥改劑型的難度不亞于開發(fā)新藥 假設(shè)改劑，先說服自己,如果連自己都說服不了 就不要嘗試說服別人了,第六十一頁，共八十四頁。,第五十九頁，共八十四頁。 反思 方法未通過驗(yàn)證，代價(jià)有點(diǎn)沉重,第五十七頁，共八十四頁。 反思 研究中允許犯錯(cuò)誤，但決不允許犯低級(jí)拙劣的錯(cuò)誤 是可忍孰不可忍,第五十六頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 阿奇霉素膠囊〔51〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 臨床 生物等效性試驗(yàn)采用微生物法，其方法的靈敏度、專屬性不能滿足生物樣本的檢測要求，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不可靠。,二、化藥退審案例 復(fù)方別嘌醇分散片〔50〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 臨床 生物等效性研究測定物為苯溴馬隆、別嘌醇的代謝產(chǎn)物氧別嘌呤醇。,二、化藥退審案例 枸櫞酸鉀緩釋片〔48〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 臨床 枸櫞酸鉀為內(nèi)源性物質(zhì)，在生物等效性研究中應(yīng)對(duì)受試者的飲食、運(yùn)動(dòng)等嚴(yán)格控制，而本研究中對(duì)受試者缺少相應(yīng)控制，導(dǎo)致在給藥前的飲食控制期受試者尿中枸櫞酸根排量變異很大，此外，幾乎所有PK參數(shù)變異都非常大。 本品分析方法的定量下限為0.05μg/ml，而本品試驗(yàn)藥物和參比制劑的Cmax分別為0.611177。,二、化藥退