【正文】 穩(wěn)定性放置時(shí)間段是否有變化來(lái)確定（著重講述、并講述 14 號(hào)資料穩(wěn)定性考核必須給出測(cè)定數(shù)據(jù)的重要性，以便觀測(cè) “ 變化 ” ）。 洛索洛芬鈉片就是一個(gè)很好的例證！ 第一、對(duì)比分析法 仿制藥中的雜質(zhì)可以采用相同分析方法（如 HPLC研究方 法），與參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究 。 仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路 第三、遺傳毒性研究法 考慮到遺傳毒性試驗(yàn)既費(fèi)時(shí)間又代價(jià)不菲，此法 一般是在前兩種方法都無(wú)法對(duì)雜質(zhì)合理研究論證才 采取的方法。 c. 如仿制制劑中有超過(guò)原研制劑含量的雜質(zhì)，但仍小于原研 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所要求的限度值，則可結(jié)束研究。如為后者、權(quán)衡該原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未知雜質(zhì)限 度值和原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未知雜質(zhì)限度值后酌情擬 定、即可。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、科學(xué) 合理地確定限度值。 ★ 穿插線性試驗(yàn)原理、線性試驗(yàn)意義，并列舉實(shí)例。 簡(jiǎn)便易行、不受耐受性因素的影響。 最佳境界為 “ 殊途同歸 ” ！ 對(duì)于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注 雜質(zhì)對(duì)照品、定量法。 該法是在無(wú)法長(zhǎng)期提供純度較高、滿足定量檢測(cè)的雜質(zhì)對(duì) 照品情況下采用。 一定要確定色譜柱具體型號(hào)，否則極易導(dǎo)致定位錯(cuò)誤，造 成誤判！絕不推薦采用不確定色譜柱型號(hào)的行為， “ 無(wú)異于 自殺 ” ， “ 不要害怕不批準(zhǔn) ” ！此時(shí)、耐受性試驗(yàn)應(yīng)對(duì)流動(dòng)相 配比（水相有機(jī)相在 2%以內(nèi)的波動(dòng)、調(diào)節(jié)的 pH值在 的波動(dòng)）、柱溫（ 30~40℃ 范圍內(nèi)的波動(dòng)）、流速 （ ~）予以考察。 對(duì)于強(qiáng)破壞試驗(yàn)的科學(xué)理解 ● 破壞出的雜質(zhì)量最好為 20%~30%間（這也是不擬定破壞 具體程序的原因所在），并采用 DAD檢測(cè)器檢測(cè)主成分峰純 度，純度系數(shù)應(yīng)符合規(guī)定。 對(duì)于強(qiáng)破壞試驗(yàn)的科學(xué)理解 作為企業(yè)的思考！ 如何在全國(guó)眾多的仿制產(chǎn)品中、脫穎而出， 獨(dú)執(zhí)牛耳？（取國(guó)外原發(fā)廠家產(chǎn)品比較各 pH條件 下的溶出度曲線） 市場(chǎng)銷(xiāo)售的切入點(diǎn)？是以價(jià)格取勝，還是以 技術(shù)取勝？（與其他各廠家產(chǎn)品的比較） 介紹以色列和印度的作法；扎扎實(shí)實(shí)地做好 仿制藥、做好 “ 普藥 ” ！（國(guó)內(nèi)有廠家在進(jìn)行） 寄 語(yǔ) “二次開(kāi)發(fā) ” 、申請(qǐng)發(fā)改委的 “ 單獨(dú)定價(jià) ” ，不啻 是一個(gè)很好的發(fā)展方向！ （已有企業(yè)在行動(dòng)，且已 有成功案例） 一些 “ 有識(shí)之士 ” 的企業(yè)還可學(xué)習(xí) 浙江華海藥業(yè) 的成功案例， 申請(qǐng)美國(guó) ANDA批準(zhǔn)或獲取國(guó)外制劑加 工訂單。如檢測(cè)主 成分峰不純、降低流動(dòng)相中有機(jī)相的比例 （引申至正相中醇類作為調(diào)節(jié)劑、微小比例的變化均會(huì)引 起較大波動(dòng)的實(shí)例。否則工作量巨 大、給分析人 員帶來(lái)巨大壓力、無(wú)休無(wú)止！ 對(duì)于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注 ● 歷史來(lái)源、又是 “ 發(fā) 達(dá)國(guó)家套在非發(fā)達(dá)國(guó)家身上的技 術(shù)枷鎖 ” ！ ● 首先測(cè)定未破壞前供試品溶液圖譜。 此時(shí)、一定要知曉該雜質(zhì)對(duì)于主成分的 “ 校正因子 ” ！在進(jìn) 行質(zhì)量研究時(shí)， 得到少部分已知準(zhǔn)確純度的該雜質(zhì)對(duì)照品， 配制與主成分相同濃度的混合溶液，連續(xù)進(jìn)樣數(shù)次得到平均 峰面積，然后計(jì)算出各雜質(zhì)對(duì)于主成分的校正因子。通過(guò)最好能找到找到亦專屬性強(qiáng)的容量分 析法，然后采用電位滴定予以佐證 HPLC法結(jié)果。 資料中一定要提供該雜質(zhì)對(duì)照品的精制方法與質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)。 (3) 該組分幾乎位于死體積出峰、在色譜柱上幾乎無(wú)保留出 峰時(shí)，亦不成線性。講述兩法優(yōu)缺點(diǎn)，絕不要有 “ HPLC法一定優(yōu)于 TLC 的 ” 錯(cuò) 誤理念 ！ 一味地將 TLC法改為 HPLC法！ 英國(guó)藥典中就 有數(shù)個(gè)品種采用兩法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)的做法。首先予以 定性，知曉結(jié)構(gòu)式，并應(yīng)推測(cè)出主成分在何條件下 較易降解出該雜質(zhì)，然后通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)該 雜質(zhì)的限度值予以充分論證。這便是 “ 將原研制劑的影響因 素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)用于仿制制劑處方工藝研究的一 個(gè)重要體現(xiàn) ” ！ 但如該雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物，則可 根據(jù)實(shí)際情況予以酌情放寬限度 （列舉英國(guó)藥典技術(shù)壁壘的實(shí)例）。 仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路 a. 分別檢測(cè)原研制劑與仿制制劑，將得到的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定圖 譜予以比對(duì)研究。 第二、科學(xué)文獻(xiàn)和主要代謝物法 如果已定性雜質(zhì)的水平得到科學(xué)文獻(xiàn)的充分論證，那么該 雜質(zhì)的限度就無(wú)需進(jìn)一步論證。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)擬定原則 引申講述崩解時(shí)限與溶出度的關(guān)系、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)如何擬定？ 對(duì)于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的第一類藥物、高溶解性、高 滲透性藥物（如磷酸氯喹、鹽酸氯喹、硫酸氯喹），如果該 藥品的普通制劑在進(jìn)行溶出度研究時(shí)，在轉(zhuǎn)籃法 /100轉(zhuǎn)或槳 板法 /50轉(zhuǎn)的條件下，可在多 pH值溶出介質(zhì)中（至少四種以 上）具有 15分鐘溶出量均不低于 85%的特性，則可考慮向國(guó) 家相關(guān)部門(mén)申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)； 且在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅考 慮進(jìn)行崩解時(shí)限的控制。 方法簡(jiǎn)便易行，測(cè)定準(zhǔn)確。每 1ml高氯酸滴定液 ()相當(dāng)于 C18H28N2O?HCl。 有關(guān)物質(zhì)檢測(cè) 亦應(yīng)不容忽視 —— 比較變更前后是否 有變化？ 對(duì)于各類變更的評(píng)價(jià) 依然是 通過(guò)對(duì)產(chǎn)品溶出曲線的測(cè)定， 來(lái)予以 評(píng) 評(píng)出生產(chǎn)工藝過(guò)程是否予以了嚴(yán)格控制；還可通過(guò) 批間 /批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些 樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變 。 三廢處理 原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn) 通過(guò) —— ● 有關(guān)物質(zhì)、 ● 色澤、 ● 滲透壓 ● pH值、 等參數(shù)的檢測(cè)予以制御。 溶出度技術(shù)應(yīng)用于 “ 創(chuàng)新藥 ” 和 “ 更改 劑型 ” 時(shí)的貢獻(xiàn) “工藝放大 ” 才是核心、才是關(guān)鍵！ 對(duì)原料藥、液體制劑和固體制劑分別闡述。目前傾向采用增加表面活性劑的作法。如超出，應(yīng) 從儀器適用性、樣 品均一性、方法可行性的角度考慮予以解決。 ? ???1 +??i =?1 ( R t ??Tt ) 2 ??計(jì) 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n