【正文】 chasing,合作原料藥：至少從兩家不同的供應(yīng)商那里購買原料藥，為處方前研究以及所有的檢測項(xiàng)目提供足夠的樣品。,階段5 —檢測(jiǎn c232。o)品的采購 Stage 6 Innovator,s Product Purchasing,購買要求：首選原研單位產(chǎn)品，其次成員國產(chǎn)品，最后選國內(nèi)首仿廠家產(chǎn)品或市場容量最大單位產(chǎn)品。,階段7 —參照(cānzh224。,階段7 —參照(cānzh224。,第十三頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。,階段(jiēdu224。,階段(jiēdu224。,階段7 —參照(cānzh224。d236。)等效性參數(shù)的評估,評估FDA CDER主頁上列出的對照品生物(shēngw249。n)8 —大包裝原料藥的檢測,對第一批原料樣品(y224。)的評估：,第二十一頁，共八十八頁。 x236。n)8 —大包裝原料藥的檢測,2. 化學(xué)性質(zhì)(hu224。)評估,3. 內(nèi)部(n232。j236。n)9 生產(chǎn)模具選擇 Stage 9 Production tooling selection,片劑根據(jù)圓形片、異形片、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇(xuǎnz233。j236。,第二十六頁，共八十八頁。nɡ)供應(yīng)商輔料質(zhì)量對比（三家以上） 輔料相容性研究 使用DSC(差熱分析法）方法和熱穩(wěn)定性試驗(yàn)（55度）對可能使用的輔料進(jìn)行評估,第二十七頁，共八十八頁。) 有資質(zhì)的生產(chǎn)商和供應(yīng)商 瓶蓋的內(nèi)襯和熱封 所有包材生產(chǎn)商的批準(zhǔn)文號、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告,第二十八頁，共八十八頁。ngjiāo)塞（硅化或沒有硅化） 玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商 鋁蓋 塑料瓶 所有包材生產(chǎn)商的批準(zhǔn)文號,第二十九頁，共八十八頁。)粒 干法制粒,選擇(xuǎnz233。)粒,第三十一頁，共八十八頁。d249。n)13 —生產(chǎn)工藝的確定（片劑）,1. 在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的沖頭或沖床 片劑表面的劃痕是十分重要的。ngd224。)的選擇,第三十三頁，共八十八頁。)的物理性質(zhì),第三十四頁，共八十八頁。n)13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）,干混，過濾和凍干 確定藥物與輔料的比例（如甘露醇） 確定凍干粉的水分(shuǐf232。,階段(jiēdu224。sh232。h242。,第三十八頁，共八十八頁。)和其他的介質(zhì)(ji232。)）以及不同的轉(zhuǎn)速對片劑進(jìn)行多點(diǎn)的溶出釋放測定，并與專利藥進(jìn)行比較。n)14—分析評估（注射劑）,1. 與專利產(chǎn)品進(jìn)行物理和化學(xué)(hu224。n)15—購買大包裝的材料,在QA部門批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中試和注冊批次的生產(chǎn)購買(g242。,第四十一頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。)具有代表性。d249。o),確定(qu232。,階段(jiēdu224。n)16 —工藝優(yōu)化,4. 壓片 確定片劑硬度對片劑性質(zhì)的影響（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范圍） 確定硬度的限度范圍 對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系(guān x236。n)16—工藝優(yōu)化,對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評估 膠囊性質(zhì)（充填量和含量的均勻性） 確定充填量的限度范圍 穩(wěn)定性結(jié)果評估 準(zhǔn)備(zhǔnb232。,階段(jiēdu224。,階段(jiēdu224。若不等效，可馬上改善處方。j236。其數(shù)量應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室小試和注冊批的批量之間。生產(chǎn)工藝在實(shí)驗(yàn)室的小試，中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。,階段(jiēdu224。ng)的放大 實(shí)驗(yàn)室500ft3,第五十二頁，共八十八頁。)，噴液速度和溫度,第五十三頁，共八十八頁。o)分層 溶出速率的可比性,第五十四頁，共八十八頁。)結(jié)構(gòu)放大系數(shù) n=指數(shù)定律指數(shù)（由表中查出） R=D1T1=D2T2 D=攪拌機(jī)葉輪直徑 T=液罐的直徑,注射劑,第五十五頁，共八十八頁。)時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù),注射劑,第五十六頁，共八十八頁。工藝驗(yàn)證是對注冊批的模擬，它也是產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移。其原料為QA批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)。,階段(jiēdu224。,第五十九頁，共八十八頁。最好同時(shí)對多種包材進(jìn)行試驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而價(jià)格低的包材。在試驗(yàn)期間第0、6個(gè)月末取樣檢測考察指標(biāo)。2℃、RH65％177。5％的條件下進(jìn)行。2℃、RH65％177。2℃、RH60％177。2℃、RH60％177。 時(shí)間 6個(gè)月數(shù)據(jù)可申請臨床研究 12個(gè)月數(shù)據(jù)可申請生產(chǎn)批件(按申報(bào)時(shí)間批準(zhǔn)有效期）,第六十一頁，共八十八頁。 注冊批的批量可能(kěn233。n)20—注冊批,注冊(zh249。,第六十三頁，共八十八頁。 QA審計(jì) QA應(yīng)對注冊批生產(chǎn)的全過程及文件進(jìn)行審計(jì) 報(bào)告 在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報(bào)告 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。y224。nji224。m233。)驗(yàn)證 階段25 批準(zhǔn)前的cGMP的審計(jì)(PAI) 階段2生產(chǎn)批件,第六十八頁，共八十八頁。,第六十九頁，共八十八頁。 I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。j236。)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。 IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。,階段2生產(chǎn)(shēngchǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證,SFDA要求對產(chǎn)品批生產(chǎn)前的三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠。)SFDA的批準(zhǔn)，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品是可以銷售的，但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi)。nzh232。 3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要在GMP條件下根據(jù)驗(yàn)證方案進(jìn)行。nzh232。,工藝(gōngy236。ng)參數(shù),包衣(bāo yī),包衣(bāo yī)液的制備,包衣過程,第七十五頁，共八十八頁。,工藝(gōngy236。ng)實(shí)例（片劑）,第七十八頁，共八十八頁。nzh232。ng)實(shí)例（片劑）,第八十一頁，共八十八頁。)驗(yàn)證參數(shù),裝載(zhuāngz224。)驗(yàn)證參數(shù),解吸(jiěxī)階段,第八十四頁，共八十八頁。ngy232。,階段2生產(chǎn)(shēngchǎn)批件（新藥證書）批準(zhǔn),研發(fā)單位新藥申請新藥證書 生產(chǎn)單位 2新藥：頒發(fā)(bānfā)新藥證書+生產(chǎn)批件+商品名+商標(biāo) 2仿制藥品：頒發(fā)申請生產(chǎn)批件,第八十七頁，共八十八頁。輔料來源要有進(jìn)口注冊證書或輔料批準(zhǔn)文號。nglǜ)指數(shù)（由表中查出）。最好同時(shí)對多種包材進(jìn)行試驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而價(jià)格低的包