【正文】 的重要依據(jù)之一。)的穩(wěn)定性試驗,長期（25 ℃177。 強制降解程度：根據(jù)經(jīng)驗一般認為，控制適當(dāng)?shù)膹娭平到鈼l件，從而達到大約10%的原料藥降解是比較合適的。 在一定程度(ch233。nɡ jiě)反應(yīng),第七頁，共七十一頁。)來源,第五頁，共七十一頁。 殘留溶劑：生產(chǎn)過程中使用后未完全除去的溶劑（如甲醇、甲苯、四氫呋喃等），殘留的可揮發(fā)性試劑（如三乙胺等）和反應(yīng)中生成的可揮發(fā)產(chǎn)物。 降解產(chǎn)物(Degradation Product):來源于原料藥通過各種不同的化學(xué)反應(yīng)途徑的降解，一般需要結(jié)合對合成路線的分析和試驗研究的結(jié)果(jiē guǒ)，以確定某一雜質(zhì)是否為降解產(chǎn)物。 2003年，ICH修訂的Q3A(R)“新原料藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則”，“新制劑的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則”（簡稱Q3B(R))。,Drug Production and Quality Control Synthesis of API,第三頁，共七十一頁。,FDA對藥物雜質(zhì)的控制要求(yāoqi)要求,Dr.George Ma 馬小波博士(b243。ngzh236。)和案例分析”,第一頁，共七十一頁。ng) 案例分析：雜質(zhì)控制限度的設(shè)置和論證 練習(xí)雜質(zhì)控制限度的設(shè)置和論證 原料藥與成品藥中的殘留溶劑 殘留溶劑的指導(dǎo)原則和控制限額的建立 案例分析：如何建立殘留溶劑控制限額 具有基因毒性雜質(zhì)的控制 練習(xí)殘留溶劑控制限額的建立和論證,第二頁，共七十一頁。)要求 原料藥與成品藥中的有機雜質(zhì),1999年11月，F(xiàn)DA“仿制藥申請的原料藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則”，“仿制藥申請的制劑雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則”。通過對合成路線的分析可以確定某一雜質(zhì)是否為合成雜質(zhì)。它們通常是已知和確定的。zh236。,常見的降解(ji224。 目的： 了解該藥品的穩(wěn)定性及其降解途徑與降解產(chǎn)物。 實際操作：試劑的濃度、反應(yīng)的溫度和時間等都應(yīng)根據(jù)具體情況作調(diào)整。j236。2 ℃、相對濕度75% 177。 原料藥和雜質(zhì)的分離和檢測：將可能的中間體和副產(chǎn)物作為雜質(zhì)進行柱效、流動相及流動相比例、波長和分離度等方法學(xué)的研究。方法確立后，可采用自身對照方法或面積歸一化法控制雜質(zhì)。特定雜質(zhì)包括化學(xué)結(jié)構(gòu)已知的雜質(zhì)（Specified Identified Impurity) 和化學(xué)結(jié)構(gòu)未知（Specified Unidentified Impurity）的雜質(zhì)。一般采用合適的定性分析指標加以指認，如相對保留時間為3.5的雜質(zhì)。 Identification Classification of impurities,Synthetic Impurities (Residual substances in the synthesis) Starting material Byproducts Intermediates Degradation during synthesis Reagents, ligands and catalysts Degradation Products Hydrolysis Oxidation Esterification Elimination of water, HCl, etc. Dehydrogenation Residual Solvents/OVI’s Solvents/reagents used in the reactions, purification process or formed during reaction,MeOH, EtOH, IPA, THF, Dichloromethane, Acetone, Triethylamine, etc.,Impurity ResourcesAPI amp。,有機(yǒujī)雜質(zhì)控制限度設(shè)置,美國藥典雜質(zhì)：在美國藥典正文（monograph）中列為特定雜質(zhì)（Specified Impurities）的雜質(zhì)，其控制限度應(yīng)設(shè)置不高于美國藥典的限度。因此，在藥品的臨床前與臨床研究中，很難對這些雜質(zhì)的安全性進行評估。)后變更原料藥生產(chǎn)商等研究中，即使出現(xiàn)了新的雜質(zhì)，只要新雜質(zhì)的含量低于表中的鑒定限，就可以認定這些新雜質(zhì)的安全性。)控制限度設(shè)置,Find out the Maximum Daily Dose (MMD,每日最大劑量(j236。 3 如果雜質(zhì)的毒性(d,Control of Impurities: Compendia amp。,制劑的雜質(zhì)(z225。,有機雜質(zhì)控制限度(xi224。guǒ)雜質(zhì)在樣品測試中的實際觀察值較高，而需要設(shè)置一個高于美國藥典或ICH論證限（ Qualification Threshold ）的控制限度時，則必須提供一個充分合理的論證來說明所設(shè)的控制限度是合理的。,制訂和論證雜質(zhì)(z225。ngzh236。ngzh236。 遺傳毒性研究法：由于遺傳毒性試驗費時間且成本高昂，此法一般是在前兩種都無法對雜質(zhì)合理研究論證的情況下才采取的方法。雜質(zhì)合理控制的最基本原則就是考慮其安全因素。)和/或人體內(nèi)重要的代謝產(chǎn)物時； 當(dāng)雜質(zhì)實際觀察水平以及控制限度有充分合理的科學(xué)文獻支持時； 當(dāng)雜質(zhì)實際觀察水平以及控制限度未超過通過體外遺傳毒性比較研究得出的正確評估限度時。j249。 具體限度的確定因藥物而異，但應(yīng)能保證批間藥品質(zhì)量的一致性，且得到批分析數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持。,Impurity Limit Establishment: Examples Synthetic Impurities: No Need to Monitor/Report in DP Specifications,Response form FDA on this type of question: Synthetic impurities need not be reported or monitored for release and /or stability testing of the drug product. Thus, no drug product limits for drug substance process impurities need be included in the drug testing protocol. Rationale: Synthetic impurities are generated during the manufacturing process of the drug substance. They are controlled in the drug substance specification. They are not expected to increase during the production and storage of the drug product.,第二十五頁，共七十一頁。ngzh236。)的設(shè)置,第二十九頁，共七十一頁。根據(jù)美國藥典正文，Captopril disulphide 雜質(zhì)控制限度不超過1.0%，而其它單一雜質(zhì)不超過0.2%，總雜質(zhì)不超過0.5%。然而，對于與合成路線毫無關(guān)系的藥典雜質(zhì)，在實驗測試結(jié)果顯示“None Detected未檢出”的基礎(chǔ)上，可以從合成路線和化學(xué)反應(yīng)機理的角度進行論證，提供足夠理由說明在原料藥標準中可以不設(shè)限度進行常規(guī)控制。 卡托普利的最高劑量為450毫克/日。,第三十頁，共七十一頁。,練習(xí)雜質(zhì)(z225。zh236。ngj236。 第1類溶劑：指已知或極可能對人體致癌和對環(huán)境有害的溶劑，在藥品制造過程中必須避免使用。其殘留溶劑的量如果不高于0.5%則無需論證。,ICH Q3C and USP General Chapter ,“…residual solvents in pharmaceuticals are defined as organic volatile chemicals that are used or produced in the manufacturing of drug substance or excipient, or in the preparation of drug products.” [Note: “residual solvents” refers to the amount not removed during the purification of the product],第三十五頁，共七十一頁。,Residual Solvents :Main Points,The concentration in the drug product may be Calculated from the concentrations of components Determined experimentally。,Riskbased classification of solvents,Class 1 Unacceptable toxicities。,Supplier,USP Limits in excipients for each excipient Limits are not specifications for each excipient Some excipients used as drug products Manufacturer of drug product has to calculate, based upon PDE and limit. USP withdrew requirement in excipient monographs A requirement is listed in General Notices。,Supplier,Need information exchange between user and supplier. However there are confidentiality concerns. Trust needed between two parties. A supplier audit may be needed, GMP concern for regulatory department and FDA. Not just rely on C of A.,第四十五頁，共七十一頁。,Table 1. Class 1 Residual Solvents,第四十九頁，共七十一頁。,Table 2. Class 2 Residual Solvents Continued…,第五十三頁，共七十一頁。nd249。 若只有第3類的殘留溶劑，則可用USP干燥減重的方式控制。 第一選擇方法以每日用藥量10克為假設(shè)來計算“每日允許接觸量”（PDE），從而確定溶劑的限度。常見的是第3類的殘留溶劑，如乙醇或異丙醇，由于其對人體相對較低的毒性，在原料藥生產(chǎn)中常常把它用作最后純化工序的溶劑，加上有些原料藥具有很大的極性，生產(chǎn)中很難完全去除。)的計算,第五十九頁，共七十一頁。例如，乙醇的每日允許接觸量是50毫克。如果原料藥樣品的實際分析結(jié)果為69007000ppm，則控制限度可以設(shè)置為不超過8000ppm.,第六十頁，共七十一頁。,原料藥中殘留(c225。結(jié)果顯示，乙酸乙酯、四氫呋喃、正己烷、甲苯和苯（源于甲苯）均未檢出。ng)該未知有機揮發(fā)性雜質(zhì)為亞異丙基丙酮（mesityloxide）。 下表總結(jié)了該原料藥樣品的殘留溶劑分析結(jié)果和所建立的限度。,第六十三頁，共七十一頁。,練習(xí)原料藥中殘留溶劑(r243。 由于USP和ICH都沒有對此雜質(zhì)設(shè)定控制限度，其毒理學(xué)數(shù)據(jù)也不完全，建議應(yīng)用美國FDA在2008年12月出版的產(chǎn)業(yè)指導(dǎo)中為基因毒素或可能致癌雜質(zhì)的限度（1.5微克/日）來設(shè)置控制限度。,原料藥與成品(ch233。)可能因受損太重而導(dǎo)致凋亡。,第六十七頁，共七十一頁。li224。li224。在某些極端情況下，如生命受到即時威脅或極短的使用期限，較高的限度也是可以接受的。,第六十八頁，共七十一頁。經(jīng)GCMS鑒定和標準品的比較，證實為2氯丙烷。 2氯丙烷是一種已知的具有基因毒性的烷基化試劑。根據(jù)該原料藥的最高日用量0.6毫克/日和1.5微克/日的限度，可計算出2氯丙烷的允許限度為不超過2500ppm。 1.5微克/日 2氯丙烷控制限度=——————————————106=2500ppm 0.6毫克/日103微克/毫克,第六十九頁，共七十一頁。ir243。進一步使用亞異丙基丙酮參考標準品對樣品中的該雜質(zhì)進行了定量分析并確定了其含