【正文】 nglǜ)指數(shù)（由表中查出）。)驗證參數(shù),解吸(jiěxī)階段,第八十四頁，共八十八頁。ng)實例（片劑）,第七十八頁，共八十八頁。nzh232。,階段2生產(chǎn)(shēngchǎn)批件申報前工藝驗證,SFDA要求對產(chǎn)品批生產(chǎn)前的三批產(chǎn)品進行驗證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠。 I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。nji224。n)20—注冊批,注冊(zh249。2℃、RH60％177。在試驗期間第0、6個月末取樣檢測考察指標。其原料為QA批準的供應商生產(chǎn)。o)分層 溶出速率的可比性,第五十四頁，共八十八頁。生產(chǎn)工藝在實驗室的小試，中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。,階段(jiēdu224。,階段(jiēdu224。,階段(jiēdu224。)）以及不同的轉速對片劑進行多點的溶出釋放測定，并與專利藥進行比較。sh232。)的選擇,第三十三頁，共八十八頁。)粒,第三十一頁，共八十八頁。nɡ)供應商輔料質(zhì)量對比（三家以上） 輔料相容性研究 使用DSC(差熱分析法）方法和熱穩(wěn)定性試驗（55度）對可能使用的輔料進行評估,第二十七頁，共八十八頁。j236。)的評估：,第二十一頁，共八十八頁。,階段7 —參照(cānzh224。,第十三頁，共八十八頁。,階段5 —檢測(jiǎn c232。o)編制 Stage 1 Litrature search,1. 專利評估：國外專利、國內(nèi)專利 2. 市場調(diào)查： IMS年度報告等 3. 文獻檢索 3國外 USP,EP, BP,JP, PDR(美國醫(yī)師案頭參考手冊), Codex, Martindale, Merck 3國內(nèi) SFDA、CDE、國家專利網(wǎng)、專業(yè)藥學網(wǎng)站 4. 在線檢索(jiǎn suǒ) 電子資料庫（關于合成過程，檢測方法，溶出，藥物雜質(zhì)，藥物動力學和藥效學的文章及出版物） 5. FDA CDER（FDA藥品評價和研究中心） 生物等效性研究參數(shù)的評估，溶出方法等。新藥(xīn y224。 根據(jù)檢索資料編制立項報告。)原料藥樣品 Stage 5 Active Testing,最新國際藥典(y224。,階段7 —參照(cānzh224。o)品的檢測,對參照品有效成分的評估 PDR中的處方描述：國際上PDR（美國，意大利，加拿大，法國，瑞士等）及參照品的說明書（可從FDA網(wǎng)頁上獲得） 對照品進行實際的分析(fēnxī)檢測 醫(yī)師案頭參考（Physician’s Desk Reference, PDR）,第十八頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。)處方研發(fā)階段,階段9 生產(chǎn)模具選擇 階段10 工藝處方選擇 階段11 選擇合適的輔料 階段12 選擇合適的包材 階段13 生產(chǎn)工藝確定 階段14 分析方法的評估(p237。,階段(jiēdu224。,階段13 —生產(chǎn)工藝的確定(qu232。,階段(jiēdu224。)粉針的物理性質(zhì),第三十七頁，共八十八頁。 2. 含量均一性 只對低規(guī)格的藥物 3. 分析方法確認 如：含量，溶出度，含量均一性的方法應進行確認，同時分析方法驗證方案應完成。n)16—工藝優(yōu)化 Stage 16 Process Optimization,工藝優(yōu)化是對生產(chǎn)工藝進行微調(diào)，并對以前的處方和工藝進行略微的調(diào)整。n)16—工藝優(yōu)化,3. 混料 混料時間(sh237。n)16 —工藝優(yōu)化,與專利產(chǎn)品進行溶出速率的比較，并計算出f1和f2。 放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)的問題 準備放大的報告(b224。,階段(jiēdu224。 注冊批的批量及今后銷售的批量應確定（凈批量不少于100,000單位或市場銷售批量的10%）。如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合(f5％條件下同法進行。c232。n) 評閱所有相關的SOP系統(tǒng) 審計與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測相關的質(zhì)量系統(tǒng) (GLP/GMP) 評閱產(chǎn)品與工藝驗證方案 評閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報告，分析驗證方案及報告和受試者的體檢報告，倫理委員會的批件，QA審計報告及部分HPLC圖譜） 審計穩(wěn)定性的方案和報告（3個月的加速試驗） 審計原料DMF的公開部分 審計原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標準和檢測方法 審計分析方法的驗證方案和報告及清潔驗證方案和報告,第六十六頁，共八十八頁。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。工藝驗證通常在SFDA批準和產(chǎn)品投放市場之間進行。ng)參數(shù),顆粒 過篩分析 濕法制粒/干法制粒 過篩分析（濕法制粒/干法制粒） 壓輪間距（干法制粒） 壓輪轉速（干法制粒） 制粒速度(s249。,工藝(gōngy236。,工藝驗證(y224。從小容量到大容量設備放大時常用的指數(shù)定律(d236。n=指數(shù)定律(d236。,工藝(gōngy236。nzh232。,工藝驗證(y224。,第七十頁，共八十八頁。nɡ)研究2 臨床研究,臨床試驗分為I、II、III、IV期。nchǎng)考核 Stage 21 CDE Site Visits,審計所有對產(chǎn)品研發(fā)報告支持性的原始記錄 審計與ANDA有關的生產(chǎn)車間和實驗室的文件(w233。,階段(jiēdu224。n)）的加速試驗可在25℃177。5％條件下，進行6個月試驗。)驗證,1. 生產(chǎn)和批量 工藝確認批應GMP生產(chǎn)車間(chējiān)并用大生產(chǎn)所用的設備進行生產(chǎn)。 li224。)放大 Stage 17 Scale Up,生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關聯(lián)的。ng) 助溶劑（吐溫80，PEG3350）的作用 粘度：粘度調(diào)節(jié)劑的作用 含量均勻性 優(yōu)化的凍干過程 pH和粘度的合理范圍 無菌性：對細菌和內(nèi)毒素的評估,第四十九頁，共八十八頁。,第四十五頁，共八十八頁。n)16 工藝優(yōu)化 階段17 工藝放大 階段18 工藝（確認）驗證 階段19 穩(wěn)定性研究 階段20 注冊批 階段21 CDE（藥審中心）現(xiàn)場考察階段22 提交臨床研究批件申請,第四十二頁，共八十八頁。zh236。)的澄明度 粒度分布 在注射用水或生理鹽水中的穩(wěn)定性,注射(zh249。j249。n)13 —生產(chǎn)工藝的確定（片劑）,濕法制(fǎzh236。 t243