【正文】 日服雜質(zhì)量 (mg) 鑒別限是否超 質(zhì)控限是否超 鑒別限 =? 質(zhì)控限 =? — 鑒別限 =? — 質(zhì)控限 =? 第三十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ? 可接受標(biāo)準(zhǔn) ? 第一類(lèi)溶劑：禁用 ? 第二類(lèi)溶劑：應(yīng)限量，其限度見(jiàn)藥典附錄 VIII P第 63頁(yè) ?第三類(lèi)溶劑：對(duì)人類(lèi)潛在毒性較低，如僅有第三類(lèi)溶劑，可用枯燥失重法測(cè)定不得過(guò) %。 制劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 第十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。 制劑工藝及含量均勻度 溶出速率 生物利用度 藥物穩(wěn)定性及外觀 第十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。 原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原料藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的根底上進(jìn)行。無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)和達(dá)不到法定標(biāo)準(zhǔn)的藥品不準(zhǔn)生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用。 〔 3〕穩(wěn)定性 (stability )：在規(guī)定的條件下保持其有效性和平安性的能力。 一、藥品質(zhì)量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 藥品質(zhì)量〔 drug quality〕： 藥品能滿(mǎn)足規(guī)定要求和需要的特征總和。 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分為法定標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)兩種。有利于促進(jìn)藥品國(guó)際技術(shù)交流和推動(dòng)進(jìn)出口貿(mào)易的開(kāi)展與新藥的研制密切相關(guān)。 Eg:原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn)限度 分析方法 結(jié)果 性狀 目視 鑒別 A IR B HPLCRT C特定離子 Chp二部附錄 IV C MetR003A Chp二部附錄 III 重金屬 Chp二部附錄 VIII H第二法 干燥失重 Chp二部附錄 VII L 灼熾殘?jiān)? Chp二部附錄 VII N 殘留溶劑 MetR003R 有關(guān)物質(zhì) 已知雜質(zhì) 未知雜質(zhì) 總雜 MetR003I 含量測(cè)定（ Assay) MetR003A 粒徑分布 MetR003P 晶型 MetR003J 第十頁(yè)，共九十八頁(yè)。 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 制劑產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 〔 1〕品名〔中文名、英文名和漢語(yǔ)拼音〕 〔 2〕來(lái)源及含量規(guī)定〔 3〕處方 〔 4〕制法 〔 5〕性狀 〔 6〕鑒別 〔 7〕檢查 〔 8〕含量或效價(jià)測(cè)定 〔 9〕類(lèi)別 〔 10〕規(guī)格〔 14〕貯藏 第十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ? 溶出度或釋放度 ? 對(duì)于緩控釋制劑 ? 對(duì)于緩釋制劑，設(shè)置多點(diǎn)溶出限度 ? 對(duì)于延遲釋放制劑，設(shè)置多點(diǎn)溶出限度 第二十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ? 可接受標(biāo)準(zhǔn) ? 制劑的有關(guān)物質(zhì) /降解產(chǎn)物 ? 降解產(chǎn)物由原料藥生產(chǎn)及貯存過(guò)程中產(chǎn)生 ?降解產(chǎn)物由制劑生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生 ? 強(qiáng)力降解試驗(yàn)：高溫、高濕、光照、氧化、酸 /堿水解 ? 制劑貯存過(guò)程中〔穩(wěn)定性考察期間〕產(chǎn)生 ? *不包括原料藥合成的工藝雜質(zhì)〔如果不是降解產(chǎn)物〕 第三十頁(yè)，共九十八頁(yè)。 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ? 可接受標(biāo)準(zhǔn) ? 制劑 第三十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ?可接受標(biāo)準(zhǔn) ? 原料藥的殘留溶劑 名稱(chēng) 類(lèi)別 ICH限度 測(cè)定結(jié)果 標(biāo)準(zhǔn)限度 四氫呋喃 二類(lèi) 720ppm 350ppm 720ppm 甲苯 二類(lèi) 890ppm LOQ LOQ=50ppm 500ppm DMF 二類(lèi) 880ppm 480ppm 880ppm 乙醚 二類(lèi) 5000ppm 590ppm 3000ppm 第四十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。 三 、原料藥及制劑分析方法的研發(fā) ? HPLC雜質(zhì)分析方法適用于常規(guī)放行及穩(wěn)定性研究 ? 原料藥及所含雜質(zhì)應(yīng)完全溶解或被溶劑完全萃取 ? 原料藥峰保存時(shí)間通?？刂圃?10min左右 ? 所有雜質(zhì)〔包括降解產(chǎn)物〕應(yīng)完全從色譜柱中洗脫 ? 任何雜質(zhì)峰應(yīng)與溶劑峰別離 ? 所有雜質(zhì)峰之間應(yīng)有一定的別離度并與原料藥主峰完全別離〔無(wú)任何雜質(zhì) /降解產(chǎn)物的峰與主峰重疊〕 ? 所選波長(zhǎng)應(yīng)能檢測(cè)所有能看出雜質(zhì)和未知雜質(zhì)包括降解產(chǎn)物 ? 應(yīng)有足夠的靈敏度能對(duì) ≤報(bào)告限的所有雜質(zhì)檢測(cè)并定量 ? 低本錢(qián)、易操作、使用便捷 ? *進(jìn)行強(qiáng)力破壞試驗(yàn)來(lái)說(shuō)明含量測(cè)定方法可用于穩(wěn)定性考察樣品的測(cè)試 第五十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?HPLC含量測(cè)定方法全驗(yàn)證 ? 方法準(zhǔn)確性 ?輔料混合物與對(duì)照品混合：三個(gè)水平〔 50%、 100%、 150%〕 9個(gè)樣品 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕回收率： ~% ?〔 2〕 RSD： 第五十九頁(yè)，共九十八頁(yè)。 5min ?萃取溶劑的比例： 177。 采用強(qiáng)破壞試驗(yàn)驗(yàn)證，通過(guò)比照破壞前產(chǎn)生的雜質(zhì)峰與主成分峰的別離情況。是相對(duì)于供試品溶液濃度的多少分之一而言，一般至少要在 5000倍以上 第七十頁(yè)，共九十八頁(yè)。 ? 流速： 177。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? GC殘留溶劑方法驗(yàn)證 ? 系統(tǒng)適用性 /精密度 ?系統(tǒng)適用性溶液 1針，評(píng)價(jià)：拖尾因子 T≤、理論板數(shù) N ≥202別離度 R ≥ ?對(duì)照品混合溶液〔 6針〕，評(píng)價(jià) RSD：每個(gè)溶劑均 ≤ % 第八十頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?GC殘留溶劑方法驗(yàn)證 ? 耐用性 ?GC系統(tǒng)參數(shù)的變化： ?流速： 177。 殘留溶劑 研究思路 第九十一頁(yè)，共九十八頁(yè)。自動(dòng)進(jìn)樣器時(shí)設(shè)定幾針溶劑，沖洗時(shí)多洗幾次。無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)和達(dá)不到法定標(biāo)準(zhǔn)的藥品不準(zhǔn)生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用。謝謝大家 第九十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。生物利用度 /生物等效性。 五、標(biāo)準(zhǔn)品、工作對(duì)照品及雜質(zhì)對(duì)照品的要求 ? 一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品 ? 如果藥典標(biāo)準(zhǔn)品〔或其它官方認(rèn)可的來(lái)源〕已有市售 ? 使用藥典標(biāo)準(zhǔn)品的現(xiàn)行批次作為一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品 ?提供所使用的藥典標(biāo)準(zhǔn)品的批號(hào) ? 使用藥典標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)定工作對(duì)照品〔二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品〕 ? 貯存條件：按標(biāo)簽上的貯存條件保存 第九十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。 對(duì)于二氯甲烷、三氯甲烷采用氫火焰檢測(cè)器 (FID)勉為其難、應(yīng)采用電子捕獲檢測(cè)器 (ECD)。 5℃ ?溫度梯度速率： 177。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?GC殘留溶劑方法驗(yàn)證 ? 線(xiàn)性 ?對(duì)照品混合溶液〔 5~6個(gè)濃度〕：一般LOQ~ 150%〕 ?每個(gè)溶劑的線(xiàn)性回歸方程 ?每個(gè)溶劑接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕相關(guān)系數(shù)： R2不得低于 ?〔 2〕報(bào)告 Y軸截距與斜率 ?〔 3〕附線(xiàn)性方程與線(xiàn)性圖 第八十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。 5℃ ? 接受標(biāo)準(zhǔn)： ? 符合系統(tǒng)適用性限度 ?樣品制備參數(shù)的變化： ? 振搖 /超聲時(shí)間： 177。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? HPLC雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證 ? 定量限〔 LOQ〕：試樣中被測(cè)物被定量測(cè)定的最低濃度，其結(jié)果應(yīng)具有一定的準(zhǔn)確度 ?在低濃度被測(cè)物的色譜圖上比較其響應(yīng)信號(hào)與儀器噪音 ?線(xiàn)性試驗(yàn)的最低濃度，對(duì)照品混合液 6針 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕信噪比： 10： 1 ?〔 2〕每個(gè)成分的 RSD≤10% 第七十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。色譜圖中與主成分峰相鄰的氧化降解產(chǎn)物峰與主成分峰的別離度應(yīng)符合規(guī)定 第六十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?HPLC含量測(cè)定方法全驗(yàn)證 ? 范圍 ?指測(cè)試方法適用的上下限濃度區(qū)間，并能到達(dá)一定的精密度、準(zhǔn)確度和線(xiàn)性 ?根據(jù)線(xiàn)性、準(zhǔn)確度、精密度的驗(yàn)證結(jié)果確定： ?一般要求： ?〔 1〕含量測(cè)定： 80~120% ?〔 2〕含量均勻度： 70~130% ?〔 3〕溶出度：限度的177。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?HPLC含量測(cè)定方法全驗(yàn)證 ? 中間精密度 ?由第二個(gè)分析人員在不同天，用不同的儀器及不同批號(hào)的柱子重復(fù)方法精密度試驗(yàn)：