【正文】 劑的優(yōu)劣 關(guān)鍵、核心 原料藥不是藥、只有制劑才是藥 第十三頁，共七十八頁。 ★ 注射用粉末： (1) 外表層次指標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、復(fù)溶 /溶解時間、水分、 pH值、無菌、熱原 /內(nèi)毒素和不溶性微粒等。 本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合 ★ 1998年 ~至今 碩士研究生畢業(yè)后在本所工作 經(jīng)歷了 “1998年 ~2024年強仿期〞和 “2024~2024仿制藥瘋狂期〞 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀 …… 在 2024年赴日本進修前，就已對國內(nèi)仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對其中的核心技術(shù)要素找不到科學(xué)合理的答案。其中最受矚目的就是將開展 “仿制藥一致性評價〞工作〔第 1項家庭作業(yè)〕 原文如下： 全面提高仿制藥質(zhì)量。對 2024年修訂的 ?藥品注冊管理方法 ?施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質(zhì)量一致性評價，其中納入國家根本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在 2024年前完成，未通過質(zhì)量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。 帶著太多的疑問踏上了征途 …… 第五頁，共七十八頁。 (2) 深層次指標(biāo)：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比外表能、分散性、流變學(xué)特性等 列舉各劑型關(guān)鍵性評價指標(biāo) 第九頁，共七十八頁。 對固體制劑的關(guān)注點與著眼點： ★ 療效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★ 〔這才是制藥行業(yè)作為高科技產(chǎn)業(yè)的核心表達 ,即針對廣闊患者的有效性〕 ！客觀看待雜質(zhì)、看待平安性 ！ 第十四頁，共七十八頁。 從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度密切相關(guān)的。 均能夠具有相似 的溶出曲線 生物等效 大多數(shù)藥物 生物不等效 這樣就大大提高了生物等效性 (BE)試驗的成功率！ 但并不能替代 BE試驗。 ? 因 BE試驗是采用年輕男性、是人體的最佳答案答案狀態(tài)、這也是 BE試驗的局限性所在！而原研制劑在臨床階段經(jīng)過大量病例驗證。 回國后所做的主要工作： 一、撰寫了多篇藥品質(zhì)量評價文章〔主要為溶出度 文章〕，在國內(nèi)率先提出“采用體外多條溶出 曲線進行口服固體制劑研發(fā)與品質(zhì)評價〞的 理念和觀點。 1. 局部仿制藥品的臨床療效不如原研藥 ★ 某些固體制劑國產(chǎn)藥與進口原研藥相比、臨床療效相距甚遠、價格也相差懸殊！ ★ 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號，病人服用后都會有不同療效。 3. “國家藥品評價性抽驗工作〞簡介〔 2024年起〕 ● 背景 按目前質(zhì)量標(biāo)準檢驗幾乎皆合格，而臨床療效卻有明顯差異。 2024年國家評價性抽驗結(jié)果啟示 國內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品！〔引申至印度仿制藥〕 第四十四頁，共七十八頁。 4. GMP的實施與藥品品質(zhì)間關(guān)系 ★ 各企業(yè)紛紛投入巨資進行了硬件改造與升級換代，可藥品品質(zhì)卻依舊差強人意。 “他山之石、可以攻玉〞！ 第五十一頁，共七十八頁。 ?規(guī)劃 ?進展情況介紹 ● 2024年 12月 31日 中檢院網(wǎng)站公布征求意見稿： 〔第 6項家庭作業(yè)〕 2個指導(dǎo)原那么： ?口服固體制劑參比制劑確立原那么 ? 和 ?普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原那么 ?。 且無突釋和拐點。 第五十八頁，共七十八頁。 預(yù)測“二次開發(fā)〞帶來的影響 多條溶出曲線撬動制劑研發(fā)，制劑研發(fā)將“牽一發(fā)而動全身〞：制劑企業(yè)勢必會對原料藥特性、輔料組成與特性、制藥設(shè)備與工藝、制劑人員、工藝放大等諸多工業(yè)藥劑學(xué)要素進行深入研究，才能做到多條溶出曲線與參比制劑一致。 第六十四頁，共七十八頁。 ● 請記住：全世界都公開的技術(shù)指標(biāo)就一定不是高科技，看不到的才是高科技。打點滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點滴；而在中國，得個感冒都要打點滴，還不止 1瓶液體，而是 5瓶以上。不知從何時開始，被認為 是雜質(zhì)所為，從此拉開了對雜質(zhì)深入研究的大幕！ 本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因 —— 第七十四頁，共七十八頁。標(biāo)準的制 /修訂還應(yīng)考慮社會和經(jīng)濟因素，應(yīng)科學(xué)合理、不宜過度追求高指標(biāo)，科學(xué)的標(biāo)準不一定都是高精尖的，還應(yīng)當(dāng)從藥物經(jīng)濟學(xué)角度予以客觀考慮 …… 。預(yù)測： (1) 國內(nèi)有原研品的品種，最后結(jié)果大局部依然會是原研企業(yè)。〔呵呵 ~~〕 (2) 取至少三批不同時間點的貨架期原研制劑，深度剖析測定其批內(nèi) /批間多條特征溶出曲線。 第七十六頁，共七十八頁。即： (1) 針對共有降解雜質(zhì)：仿制制劑降解速度不大于原研制 劑；由此，效期才能不短于原研制劑。 ★ 已根本呈現(xiàn)“劍走偏鋒、誤入歧途〞之狀態(tài)，甚至“上天入地、走火入魔〞的窘境！ ★ 具體試驗時，已陷“刻舟求劍、緣木求魚〞的學(xué)術(shù)思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹小慎微的研發(fā)思維桎梏。 興旺國家向非興旺國家“發(fā)射的兩枚煙霧彈〞 ● 一枚是有關(guān)物質(zhì)：目的為引入歧途。 2. 其他情形待參比制劑確定后再進行。 第六十一頁，共七十八頁。 該波動充分表達藥物經(jīng)濟學(xué)理念，讓我們探明 原研制劑生產(chǎn)時控制各項工藝參數(shù)的 “波動窗〞。 ● 仿制藥研發(fā)時需要它！ ● 仿制藥質(zhì)量評價時需要它！ ● 仿制藥做什么都需要它！ 引申至既有質(zhì)量標(biāo)準，很多均為 “煙霧彈〞！ 第五十六頁，共七十八頁。 第五十四頁，共七十八頁。 ● 2024年 2月 16日 國家藥監(jiān)局總局網(wǎng)站發(fā)布 “關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的通知〞 〔第 4項家庭作業(yè)〕 。我國的現(xiàn)狀是： “用五星級廚房生產(chǎn)出死面疙瘩〞 ；應(yīng)是 “用三星級廚房生產(chǎn)出五星級饅頭〞。 日本腸溶制劑仿制藥研發(fā)要求〔 Ⅱ 〕 (50rp