【正文】 雜質(zhì)含量用雜質(zhì)對照品準(zhǔn)確測定 以雜質(zhì)限度為 100% ， 50%~120%之間選取 5個點即可。 (2) 多批樣品同時檢測時，選用粉末量最少的樣品稀釋制成自身對照溶液即可，絕對無需每一樣品均稀釋成自身對照溶液。 ? 要注意樣品粉末占有一定體積時引起的誤差。 %以內(nèi)即可。 高效液相色譜法應(yīng)用時 經(jīng)常出現(xiàn)的問題 ※ 梯度洗脫時 —— 最理想方式： A相位高比例的水相兌低比例的有機相； B相為低比例的水相兌高比例的有機相； 其次 ： A相位高比例的水相兌低比例的有機相； B相皆為有機相。 高效液相色譜法應(yīng)用時 經(jīng)常出現(xiàn)的問題 ※ 柱溫箱一定要配制。 容量分析法 測定含量 (2) 滴定液的消耗體積 ☆ 針對不同消耗體積采用不同規(guī)格滴定管 (10/26/50ml) ☆ 對于消耗量 小于誤差要求的最小體積時，可采用稀釋滴定液、增加消耗體積的辦法；或采用電位滴定儀 。自動進(jìn)樣器時設(shè)定幾針溶劑，沖洗時多洗幾次。如要強行檢測，可采用的辦法有：直接進(jìn)樣、加大流速，使峰形便尖銳、從而提高峰面積積分精密度。 ★ 觀測樣品測定結(jié)果： 申報 3批樣品測定結(jié)果說明工藝穩(wěn)定性。 【 熾灼殘渣檢查法 】 熾灼后放置于干燥器內(nèi)的時間不得少于 1小時，否則稱重不穩(wěn)。 個別小峰允許存在，是雜質(zhì)存在的體現(xiàn)。 只是操作時樣品一定要研細(xì)后進(jìn)行。 ★ 發(fā)表了多篇方法類、思路類文章，引起業(yè)內(nèi)矚目與同仁共鳴。 我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。一般采用 X射線衍射法。 熔距越短或終熔點越接近高限、純度越高。一般 105℃ 、 3小時肯定已可以！ 典型案例 ——鹽酸西布曲明，見下。 殘留溶劑 研究思路 ★ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 擬定原則： 如僅殘留有重結(jié)晶溶劑、且為低沸點（如乙醇、丙酮等），完全可采用105℃ 干燥失重方法予以替代。 氣相色譜法測定時應(yīng)注意事項 (2) ? 對照品溶液配制法（引申至對照品為油狀時）。使用時，酌情（針對放置時間和樣品之類）再標(biāo)化一份即可。 (5) 容量分析法與 HPLC法介紹 （引申至對照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ） ☆ 容量分析法：專屬性差、人為因素較強；但省時省力。 ※ 色譜柱清洗： 對于正相、實驗結(jié)束用流動相再沖洗半小時即可。 確認(rèn)色譜柱內(nèi)清洗干凈后再測定樣品。 (4) 如原方法為內(nèi)標(biāo)法，秉承藥審中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”理念，一定要改為外標(biāo)法！除非前處理極為繁瑣、較易損失時。 (3) %斑點如顯現(xiàn)不出，加大點樣量。 高效液相色譜法測定 有關(guān)物質(zhì) (4) 測定空白溶劑（梯度洗脫時一定要先行測定） (5) 每一樣品進(jìn)樣一針，對雜質(zhì)峰進(jìn)行積分。 3）為什么沒有不成線性的？通常 C、 H、 O、N結(jié)構(gòu)，紫外監(jiān)測器決定。 2）緩釋制劑溶出度測定，對照品濃度設(shè)定為中間濃度。加大柱溫、增加流動相中有機相比例，使被測物質(zhì)峰盡快出峰。 破壞追求的目標(biāo)：可產(chǎn)生降解產(chǎn)物的條件下，主成分保留70~80%量。 ※ 光解破壞 取原料適量，置紫外燈下放置 110天。 ※ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定法： 該雜質(zhì)的定位強烈建議采用固定 型號與規(guī)格的色譜柱（即研究用色譜柱）進(jìn)行，雜質(zhì) 含量引入校正因子即可。 ※ 對于價格昂貴或量極少的對照品，可考慮將配制好的對照品溶液貯藏于冰箱內(nèi)放置，在一定時間內(nèi)使用。如果原料制成制劑和制劑有效期內(nèi)雜質(zhì)沒有增加，即可不制訂。 ● 通過查詢各組分單方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，知曉目標(biāo)降解雜質(zhì)，如氫氯噻嗪。探明為何輔料后，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如下擬定：取 X輔料適量，用溶劑配制成一定濃度后進(jìn)樣測定，供試品溶液中扣除該峰。 (4) 11號資料中的參考文獻(xiàn)，起草說明，一定要詳細(xì)闡述。測定兩者 產(chǎn)品 在 各 pH值溶出介質(zhì)中的 溶出曲線 ，彰顯內(nèi)在品質(zhì)！ (2) 針對液體制劑安全性 ——雜質(zhì)控制，增加已知雜質(zhì)、單個未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)控制，且限度依照參比制劑擬定?，F(xiàn)階段暫考慮國內(nèi)加工生產(chǎn)并能夠出口到歐盟、美國、日本或澳大利亞市場，且連續(xù)出口超過 2年。 ?第四步 ：憑借質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上的優(yōu)勢，在市場推廣和技術(shù)營銷上“做足文章”，進(jìn)而尋求在各處招標(biāo)定價上的優(yōu)勢。 作為企業(yè)的思考！ ? 如何從全國眾多的仿制藥企業(yè)中脫穎而出？ ? 市場銷售的切入點？是以價格取勝，還是以技術(shù)取勝？（與其他各廠家產(chǎn)品的比較） ? 介紹以色列和印度的作法；扎扎實實地做好仿制藥、做好“普藥”?。▏鴥?nèi)有廠家在進(jìn)行中） 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第一步： 每一產(chǎn)品 /劑型皆有其核心與靈魂性評價指標(biāo)。 (2) 為他人著想，是給評審老師看的，不是給自己看的。 制劑檢測時如有輔料峰存在如何處理？ ● 輔料峰保留時間均較短，如在溶劑峰前，可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定：“扣除溶劑峰與溶劑峰前的輔料峰” 。 ● 采用強破壞試驗驗證，通過對比破壞前產(chǎn)生的雜質(zhì)峰與主成分峰的分離情況。 ※ 在三或六個月節(jié)點，另配制一份對照品溶液，測定前兩份對照品含量，如在 177。 ☆ 申報資料中以溶液穩(wěn)定性來作為該項驗證的主要內(nèi)容即可。是相對于供試品溶液濃度的多少分之一而言，一般至少要在5000倍以上。 ※ 高濕破壞 取原料固體適量，放置在 75%濕度下 1~10天。 有關(guān)物質(zhì)的驗證，采用中間體和降解產(chǎn)物（確認(rèn)結(jié)構(gòu)后人工合成）來驗證與主成分的分離。 二、精密度試驗 重復(fù)性試驗：連續(xù)進(jìn)樣 6次。 何種情況不呈線性？