【正文】 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） ?第五步： 申請(qǐng)發(fā)改委 “差別定價(jià)”！ 2021年 8月 10日、國(guó)家發(fā)改委已率先在廣東的“藥品招標(biāo) ”中引入了 “差別定價(jià)政策”，擬定了三大類(lèi)、 11小類(lèi)產(chǎn)品可提出申請(qǐng)！其中： (1)獲得國(guó)家級(jí)資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定其藥品有效性、安全性、質(zhì)量可控性明顯優(yōu)于其他企業(yè)同品種劑型藥品的； (2)獲得國(guó)家藥品審評(píng)等資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定該藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)明顯優(yōu)于同類(lèi)其它品種的。 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） ?第二步： 提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，彰顯“與眾不同“ 。 (3) 10號(hào)資料中關(guān)鍵圖譜一定要附上。 “X倍”的確定一者建議至少測(cè)試市場(chǎng)上 3個(gè)主流品牌；二者在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中指定色譜柱具體型號(hào)與規(guī)格（推薦后者）。色譜圖中與主成分峰相鄰的氧化降解產(chǎn)物峰與主成分峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂有關(guān)物質(zhì)的原則 ● 原料藥必須擬定，即便 14號(hào)資料穩(wěn)定性考核結(jié)果極其良好，雜質(zhì)沒(méi)有任何變化。如稱(chēng)過(guò)量，可取回。該波長(zhǎng)下，由 于各物質(zhì)結(jié)構(gòu)式不同，當(dāng)用峰面積表達(dá)含量或濃度時(shí) 會(huì)有偏差，故必須驗(yàn)證 各雜質(zhì) 的響應(yīng)校正因子。 ※ 強(qiáng)堿破壞 取原料適量，用 2:1溶液后，放置 110天。 介紹配制方法： 先配制雜質(zhì)貯備液，再用供試品溶液（或濃的對(duì)照品溶液）來(lái)稀釋?zhuān)?jiǎn)便、易行！ 存在問(wèn)題： 配制相同濃度，測(cè)定樣品時(shí)，主成分峰驟然加大，將雜質(zhì)峰覆蓋。 濃度極低時(shí)才會(huì)不理想，加大進(jìn)樣量。 3）主成分在色譜柱上幾乎無(wú)保留，保留時(shí)間為“死時(shí)間”（如氫溴酸右美沙芬的測(cè)定） 4）濃度過(guò)高時(shí)、檢測(cè)器或色譜柱超載。 測(cè)定結(jié)果 ： 1）闡述如何看待截距和斜率、如何應(yīng)用。 (3) 對(duì)照溶液連續(xù)進(jìn)樣 3針，計(jì)算主峰峰面積的RSD，小于 %即認(rèn)為儀器穩(wěn)定、積分無(wú)誤。 薄層色譜法測(cè)定有關(guān)物質(zhì) (1) 盡可能使用商品化薄層板、不建議自行鋪制。 高效液相色譜法測(cè)定含量 (3) 待全部樣品檢測(cè)結(jié)束后（無(wú)所謂 n針，即便運(yùn)轉(zhuǎn)了一天、亦無(wú)須擔(dān)憂(yōu)），任取一份對(duì)照溶液回進(jìn)一針，計(jì)算含量（濃度），應(yīng)在理論濃度偏差的177。 絕不建議 A相位純水相、 B相位純有機(jī)相，即便質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如此擬定，采用一元一次函數(shù)，將其轉(zhuǎn)換成第二種情況，否則極易出現(xiàn)基線(xiàn)飄動(dòng)、無(wú)法準(zhǔn)確積分的現(xiàn)象。試驗(yàn)溫度建議在 3050℃ 。 (3) 指示劑使用注意點(diǎn) 部分指示液配制后，如放置時(shí)間過(guò)久，其變色會(huì)遲鈍，導(dǎo)致消耗體積過(guò)大，結(jié)果偏高；故配制后酌情放入冰箱中。試驗(yàn)結(jié)束后用乙醇浸泡進(jìn)樣針。 ★ 供試品溶液一定要全部溶解。 ★ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 擬定原則： 除第一類(lèi)溶劑外、 “未檢出的溶劑” 可以不擬定，僅擬定最后一步重結(jié)晶溶劑。 【 崩解時(shí)限 】 膠囊劑有時(shí)會(huì)出現(xiàn)膠囊殼存留于網(wǎng)底的情況，可將囊殼取出，若其中無(wú)內(nèi)容物，亦可判斷為合格。 【 熒光分析法 】 響應(yīng)值不穩(wěn)定，有時(shí)會(huì)波動(dòng)較大，不建議使用。 【 晶型 】 如研究表明：各晶型具有相同表觀溶解度，或者各晶型皆易溶于水，此時(shí)各晶型一般不會(huì)影響藥物的體內(nèi)生物利用度，便無(wú)需擬定。 (1) 如何建立 HPLC(TLC)法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)方法； (2) 如何建立 HPLC法測(cè)定含量方法； ★ 與企業(yè)和研發(fā)公司交流經(jīng)歷 走訪 /核查過(guò)全國(guó)上百家制藥企業(yè)； 時(shí)常與同仁們相互交流、切磋； 深諳目前國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)技術(shù)現(xiàn)狀與薄弱環(huán)節(jié)。 ★ 2021年伊始、在國(guó)內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站 —— 丁香園“藥物制劑版”上創(chuàng)立“溶出度研究”子版，引起業(yè)內(nèi)矚目。 如各晶型具有不同表觀溶解度，即有屬于低溶解性的晶型，此時(shí)則應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定晶型檢測(cè)。 【 熔點(diǎn)測(cè)定法 】 試驗(yàn)結(jié)束后切勿立即切斷電源，設(shè)置為室溫，使其自然降溫，之后再關(guān)閉電源。 【 干燥失重和水分 】 (1) 一些緩慢降解的物質(zhì)、不易采用恒重，規(guī)定時(shí)間。 ★ 測(cè)定方法 ： 根據(jù)研究檢測(cè)結(jié)果，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法完全可以與研究時(shí)方法不同。 ★ 對(duì)于一些高沸點(diǎn)和低沸點(diǎn)的殘留溶劑，不推薦采用頂空法進(jìn)樣！ ★ 盡可能建立內(nèi)標(biāo)法、而非外標(biāo)法。 容量分析法 測(cè)定含量 (1) 滴定液的標(biāo)化與貯藏 ☆ 氫氧化鈉滴定液標(biāo)化后一定要分成小塑料瓶、密閉包裝。 容量分析法 測(cè)定含量 (4) 操作中的注意事項(xiàng) 對(duì)于采用指示劑法測(cè)定的操作，只要有空白試驗(yàn)，樣品變色后的色澤一定要與空白色澤一致，以消除系統(tǒng)誤差。清洗溫度可高于試驗(yàn)溫度 5℃ 。 高效液相色譜法應(yīng)用時(shí) 經(jīng)常出現(xiàn)的問(wèn)題 ※ 梯度洗脫時(shí)，必須先行測(cè)定空白溶劑峰，應(yīng)基線(xiàn)平穩(wěn)、溶劑峰出峰在前。 %以?xún)?nèi)，便可確保檢測(cè)過(guò)程中儀器性能的穩(wěn)定。 (2) 設(shè)置梯度對(duì)照 (%、 %、 %和 %，通過(guò)點(diǎn)樣量來(lái)實(shí)現(xiàn)，方便快捷、事半功倍 )；實(shí)現(xiàn)“半定量”。取峰面積均值用于樣品雜質(zhì)峰比較。 2）誤差在哪里，應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)。 引申使用： 1）有關(guān)物質(zhì)測(cè)定 歸一化法和自身對(duì)照法的相互妙用。 色譜峰形極為重要，對(duì)稱(chēng)性、柱效等參數(shù)。 專(zhuān)屬性試驗(yàn)驗(yàn)證圖譜 ★ 強(qiáng)破壞試驗(yàn)的目的 驗(yàn)證藥品在遭遇了極端的氣候環(huán)境條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)，在所建立的色譜條件下是否能夠分離、測(cè)定。 ※ 氧化破壞 取原料適量，用 3%過(guò)氧化氫溶液配制成 1:1溶 液后，放置 13天。 ※ 驗(yàn)證法： 取已知純度系數(shù)的雜質(zhì)對(duì)照品（無(wú)需很純） 與主