【正文】 類溶劑外、 “未檢出的溶劑” 可以不擬定，僅擬定最后一步重結晶溶劑。 ★ 質量標準是一個不斷完善的過程： ? 列舉“自套枷鎖”、“事倍功半”實例！ ? 列舉阿法骨化醇無需研究測定實例！ 氣相色譜法測定時應注意事項 (1) ★ 強烈建議男同志從事此項工作。 ★ 供試品溶液一定要全部溶解。 ? 定性時、多根色譜柱使用的意義。試驗結束后用乙醇浸泡進樣針。 ☆ 高氯酸滴定液應臨用現(xiàn)標。 (3) 指示劑使用注意點 部分指示液配制后，如放置時間過久，其變色會遲鈍，導致消耗體積過大，結果偏高；故配制后酌情放入冰箱中。 ☆ 雜質和主成分對照品的標化方法。試驗溫度建議在 3050℃ 。絕不推薦 …… ※ 液相色譜儀：絕不建議為節(jié)約乙腈 /甲醇，而采用兩個泵，將水相與有機相分別注入混合的方式（即便配置了脫氣機）。 絕不建議 A相位純水相、 B相位純有機相，即便質量標準如此擬定，采用一元一次函數(shù)，將其轉換成第二種情況，否則極易出現(xiàn)基線飄動、無法準確積分的現(xiàn)象。 高效液相色譜法應用時 經常出現(xiàn)的問題 高效液相色譜法測定含量 (1) 對照品溶液配制 2份（ 2份粉末） 分別進樣 3針，計算校正因子 f=C/A，隨后計算 f的 RSD，小于%即認為 2份對照品溶液配制均無誤、且儀器已穩(wěn)定。 高效液相色譜法測定含量 (3) 待全部樣品檢測結束后（無所謂 n針，即便運轉了一天、亦無須擔憂），任取一份對照溶液回進一針，計算含量（濃度），應在理論濃度偏差的177。便于過濾（對于制劑）、雜質干擾減少、積分準確。 薄層色譜法測定有關物質 (1) 盡可能使用商品化薄層板、不建議自行鋪制。 (5) 顯色劑盡可能新鮮配制。 (3) 對照溶液連續(xù)進樣 3針，計算主峰峰面積的RSD，小于 %即認為儀器穩(wěn)定、積分無誤。 ? 技巧：對照溶液稀釋后，若主峰面積呈線性（一般均呈線性），歸一化法計算結果與自身對照法測定結果基本一致（相差在 %以內），可用歸一化直接觀測。 測定結果 ： 1）闡述如何看待截距和斜率、如何應用。梯度洗脫時，有時會出現(xiàn)不成線性。 3）主成分在色譜柱上幾乎無保留，保留時間為“死時間”（如氫溴酸右美沙芬的測定） 4）濃度過高時、檢測器或色譜柱超載。 3）回收率試驗為何做 80%~120%即可？亦及樣品濃度與對照品濃度接近到何等程度的理解。 濃度極低時才會不理想，加大進樣量。 已知雜質、且有雜質對照品的，可采用加入法，即加樣回收率來評價。 介紹配制方法： 先配制雜質貯備液，再用供試品溶液（或濃的對照品溶液）來稀釋，簡便、易行！ 存在問題： 配制相同濃度，測定樣品時，主成分峰驟然加大，將雜質峰覆蓋。 ★ 保留時間的設定 經過上述方法學認證后，確定供試品溶液的保留時間，通常以洗脫出全部雜質和經強力破壞試驗出的雜質，規(guī)定至主成分保留時間的幾倍為止。 ※ 強堿破壞 取原料適量，用 2:1溶液后，放置 110天。 四、檢測限 ● 信噪比的三倍 —— 純屬“紙上談兵”，實際測定中根本用不上。該波長下，由 于各物質結構式不同，當用峰面積表達含量或濃度時 會有偏差，故必須驗證 各雜質 的響應校正因子。這一點才是真正至關重要的！認證時不可能面面俱到。如稱過量，可取回。 對照品 溶液貯藏時間驗證方法 ※ 0天配制時，取濃度高的溶液（最好不低于有關物質測定時的供試品溶液濃度）進樣測定，觀測雜質與主成分情況（用歸一化法）。 質量標準中制訂有關物質的原則 ● 原料藥必須擬定，即便 14號資料穩(wěn)定性考核結果極其良好，雜質沒有任何變化。 質量標準中的系統(tǒng)適用性試驗如何擬定 ● 柱效 2500即可，沒必要更高，否則作繭自縛。色譜圖中與主成分峰相鄰的氧化降解產物峰與主成分峰的分離度應符合規(guī)定。質量標準中最好采用雜質對照品法予以定量測定，或針對主成分歸屬、采用自身對照法（有時需加入校正因子）。 “X倍”的確定一者建議至少測試市場上 3個主流品牌；二者在質量標準中指定色譜柱具體型號與規(guī)格（推薦后者）。 新藥申報資料中的注意事項 (1) 首要時清晰、明了。 (3) 10號資料中關鍵圖譜一定要附上。 (5) 12號資料中的具體數(shù)值。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第二步： 提高質量標準，彰顯“與眾不同“ 。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） (4) 針對注射用粉末劑型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等物理化學參數(shù)的評估 （國產注射用頭孢曲松鈉與原研品“羅氏芬”在臨床療效上的差距便可在以上評價指標中得以體現(xiàn)） (5) 對于重（裝）量差異，不采用中國藥典規(guī)定（ 其只有精密度、沒有準確度要求，故可放心大膽地進行“底限投料”?。?， 而采用國外藥典的類似于“含量均勻度檢查法”的評判標準，生產出品質更加均一、含量更為靠近標示值(100%)的產品。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第五步： 申請發(fā)改委 “差別定價”！ 2021年 8月 10日、國家發(fā)改委已率先在廣東的“藥品招標 ”中引入了 “差別定價政策”，擬定了三大類、 11小類產品可提出申請！其中： (1)獲得國家級資質機構認定其藥品有效性、安全性、質量可控性明顯優(yōu)于其他企業(yè)同品種劑型藥品的； (2)獲得國家藥品審評等資質機構認定該藥品注冊標準指標明顯優(yōu)于同類其它品種的