【正文】 類溶劑外、 “未檢出的溶劑” 可以不擬定，僅擬定最后一步重結(jié)晶溶劑。 ★ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)不斷完善的過程： ? 列舉“自套枷鎖”、“事倍功半”實(shí)例！ ? 列舉阿法骨化醇無需研究測(cè)定實(shí)例！ 氣相色譜法測(cè)定時(shí)應(yīng)注意事項(xiàng) (1) ★ 強(qiáng)烈建議男同志從事此項(xiàng)工作。 ★ 供試品溶液一定要全部溶解。 ? 定性時(shí)、多根色譜柱使用的意義。試驗(yàn)結(jié)束后用乙醇浸泡進(jìn)樣針。 ☆ 高氯酸滴定液應(yīng)臨用現(xiàn)標(biāo)。 (3) 指示劑使用注意點(diǎn) 部分指示液配制后，如放置時(shí)間過久，其變色會(huì)遲鈍，導(dǎo)致消耗體積過大，結(jié)果偏高；故配制后酌情放入冰箱中。 ☆ 雜質(zhì)和主成分對(duì)照品的標(biāo)化方法。試驗(yàn)溫度建議在 3050℃ 。絕不推薦 …… ※ 液相色譜儀：絕不建議為節(jié)約乙腈 /甲醇，而采用兩個(gè)泵，將水相與有機(jī)相分別注入混合的方式（即便配置了脫氣機(jī)）。 絕不建議 A相位純水相、 B相位純有機(jī)相，即便質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如此擬定，采用一元一次函數(shù)，將其轉(zhuǎn)換成第二種情況，否則極易出現(xiàn)基線飄動(dòng)、無法準(zhǔn)確積分的現(xiàn)象。 高效液相色譜法應(yīng)用時(shí) 經(jīng)常出現(xiàn)的問題 高效液相色譜法測(cè)定含量 (1) 對(duì)照品溶液配制 2份（ 2份粉末） 分別進(jìn)樣 3針，計(jì)算校正因子 f=C/A，隨后計(jì)算 f的 RSD，小于%即認(rèn)為 2份對(duì)照品溶液配制均無誤、且儀器已穩(wěn)定。 高效液相色譜法測(cè)定含量 (3) 待全部樣品檢測(cè)結(jié)束后（無所謂 n針，即便運(yùn)轉(zhuǎn)了一天、亦無須擔(dān)憂），任取一份對(duì)照溶液回進(jìn)一針，計(jì)算含量（濃度），應(yīng)在理論濃度偏差的177。便于過濾（對(duì)于制劑）、雜質(zhì)干擾減少、積分準(zhǔn)確。 薄層色譜法測(cè)定有關(guān)物質(zhì) (1) 盡可能使用商品化薄層板、不建議自行鋪制。 (5) 顯色劑盡可能新鮮配制。 (3) 對(duì)照溶液連續(xù)進(jìn)樣 3針，計(jì)算主峰峰面積的RSD，小于 %即認(rèn)為儀器穩(wěn)定、積分無誤。 ? 技巧：對(duì)照溶液稀釋后，若主峰面積呈線性（一般均呈線性），歸一化法計(jì)算結(jié)果與自身對(duì)照法測(cè)定結(jié)果基本一致（相差在 %以內(nèi)），可用歸一化直接觀測(cè)。 測(cè)定結(jié)果 ： 1）闡述如何看待截距和斜率、如何應(yīng)用。梯度洗脫時(shí)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)不成線性。 3）主成分在色譜柱上幾乎無保留，保留時(shí)間為“死時(shí)間”（如氫溴酸右美沙芬的測(cè)定） 4）濃度過高時(shí)、檢測(cè)器或色譜柱超載。 3）回收率試驗(yàn)為何做 80%~120%即可？亦及樣品濃度與對(duì)照品濃度接近到何等程度的理解。 濃度極低時(shí)才會(huì)不理想，加大進(jìn)樣量。 已知雜質(zhì)、且有雜質(zhì)對(duì)照品的，可采用加入法，即加樣回收率來評(píng)價(jià)。 介紹配制方法： 先配制雜質(zhì)貯備液，再用供試品溶液（或濃的對(duì)照品溶液）來稀釋，簡(jiǎn)便、易行！ 存在問題： 配制相同濃度，測(cè)定樣品時(shí)，主成分峰驟然加大，將雜質(zhì)峰覆蓋。 ★ 保留時(shí)間的設(shè)定 經(jīng)過上述方法學(xué)認(rèn)證后，確定供試品溶液的保留時(shí)間，通常以洗脫出全部雜質(zhì)和經(jīng)強(qiáng)力破壞試驗(yàn)出的雜質(zhì)，規(guī)定至主成分保留時(shí)間的幾倍為止。 ※ 強(qiáng)堿破壞 取原料適量，用 2:1溶液后，放置 110天。 四、檢測(cè)限 ● 信噪比的三倍 —— 純屬“紙上談兵”，實(shí)際測(cè)定中根本用不上。該波長(zhǎng)下，由 于各物質(zhì)結(jié)構(gòu)式不同，當(dāng)用峰面積表達(dá)含量或濃度時(shí) 會(huì)有偏差，故必須驗(yàn)證 各雜質(zhì) 的響應(yīng)校正因子。這一點(diǎn)才是真正至關(guān)重要的！認(rèn)證時(shí)不可能面面俱到。如稱過量，可取回。 對(duì)照品 溶液貯藏時(shí)間驗(yàn)證方法 ※ 0天配制時(shí)，取濃度高的溶液（最好不低于有關(guān)物質(zhì)測(cè)定時(shí)的供試品溶液濃度）進(jìn)樣測(cè)定，觀測(cè)雜質(zhì)與主成分情況（用歸一化法）。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂有關(guān)物質(zhì)的原則 ● 原料藥必須擬定，即便 14號(hào)資料穩(wěn)定性考核結(jié)果極其良好，雜質(zhì)沒有任何變化。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)如何擬定 ● 柱效 2500即可，沒必要更高，否則作繭自縛。色譜圖中與主成分峰相鄰的氧化降解產(chǎn)物峰與主成分峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中最好采用雜質(zhì)對(duì)照品法予以定量測(cè)定，或針對(duì)主成分歸屬、采用自身對(duì)照法（有時(shí)需加入校正因子）。 “X倍”的確定一者建議至少測(cè)試市場(chǎng)上 3個(gè)主流品牌；二者在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中指定色譜柱具體型號(hào)與規(guī)格（推薦后者）。 新藥申報(bào)資料中的注意事項(xiàng) (1) 首要時(shí)清晰、明了。 (3) 10號(hào)資料中關(guān)鍵圖譜一定要附上。 (5) 12號(hào)資料中的具體數(shù)值。 對(duì)于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第二步： 提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，彰顯“與眾不同“ 。 對(duì)于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） (4) 針對(duì)注射用粉末劑型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等物理化學(xué)參數(shù)的評(píng)估 （國(guó)產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉與原研品“羅氏芬”在臨床療效上的差距便可在以上評(píng)價(jià)指標(biāo)中得以體現(xiàn)） (5) 對(duì)于重（裝）量差異，不采用中國(guó)藥典規(guī)定（ 其只有精密度、沒有準(zhǔn)確度要求，故可放心大膽地進(jìn)行“底限投料”?。?， 而采用國(guó)外藥典的類似于“含量均勻度檢查法”的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)出品質(zhì)更加均一、含量更為靠近標(biāo)示值(100%)的產(chǎn)品。 對(duì)于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第五步： 申請(qǐng)發(fā)改委 “差別定價(jià)”！ 2021年 8月 10日、國(guó)家發(fā)改委已率先在廣東的“藥品招標(biāo) ”中引入了 “差別定價(jià)政策”，擬定了三大類、 11小類產(chǎn)品可提出申請(qǐng)！其中： (1)獲得國(guó)家級(jí)資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定其藥品有效性、安全性、質(zhì)量可控性明顯優(yōu)于其他企業(yè)同品種劑型藥品的； (2)獲得國(guó)家藥品審評(píng)等資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定該藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)明顯優(yōu)于同類其它品種的