無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑生產(chǎn)和質量控制--張華(存儲版)
【正文】 器的相關信息應具有可追溯性 ? 完整性試驗的合格標準應參照供應商的說明書設定 ? 應在過濾前、過濾后分別測試 ? 測試方法 ? 起泡點試驗 ? 前進流試驗 ? 微生物挑戰(zhàn)性試驗由供應商做，以避免污染產(chǎn)品 起泡點試驗示意圖 壓縮空氣 或氮氣 壓力表 閥門 壓力表 濾芯 外殼 排污閥 閥門 親水濾器起泡點試驗 水劑產(chǎn)品以產(chǎn)品或水 濕潤濾膜 參考壓力 MPa 參考壓力 MPa 詳見供貨商說明書 疏水性濾器起泡點 60％ (v/v)異丙醇水溶液 6070％ (v/v) 乙醇水溶液 前進流試驗示意圖 壓縮空氣 或氮氣 閥門 壓力表 濾芯 外殼 閥門 前進流 測試儀 排污閥 前進流試驗 在 ~ 80％ 起泡點壓力下進行 詳見供貨商說明書 過濾工序的檢查要點 ? 過濾器的安裝位置 ? 過濾器的相關信息 ? 過濾器完整性試驗的方法 ? 過濾前后的完整性試驗和記錄 ? 過濾器的更換、消毒或滅菌 ? 發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理 無菌灌裝 ? 國內企業(yè)常見缺陷 ? 關鍵操作區(qū)空氣流向為亂流，而不是層流 ? 關鍵操作區(qū)不便于在潔凈區(qū)外進行監(jiān)控 ? 人員的無菌操作不規(guī)范 ? 不做或未定期做培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 ? 培養(yǎng)模擬灌裝驗證的合格標準設定不正確 ? 培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬最差生產(chǎn)條件 ? 未對培養(yǎng)基模擬灌裝陽性樣品進行調查 ? 培養(yǎng)模擬灌裝驗證數(shù)據(jù)作假 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 ? 目的 ? 確定實際生產(chǎn)中（如開機前的調試、加入無菌原輔材料、無菌連接、灌裝和密封）產(chǎn)品污染的概率 ? 基本思路 ? 應綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素，并能對工藝受控的狀態(tài)做出準確的評估 ? 應盡可能模擬實際生產(chǎn)的無菌操作，可能時，應包括最差條件的相關活動，以挑戰(zhàn)無菌操作 無菌灌裝檢查要點 ? 關鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設備 ? 清潔、消毒或滅菌 ? 無菌灌裝用各類物料、器具的準備或滅菌處理 ? 生產(chǎn)用氣體 ? 人員的無菌操作 ? 裝量控制 ? 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 ? 無菌檢驗樣品的取樣 ? 檢查時應不能影響正常的生產(chǎn) 凍干 ? 國內企業(yè)常見缺陷 ? 不測共晶點 ? 批量不固定 ? 不同裝量的產(chǎn)品同時凍干 ? 凍干操作人員需在凍干過程中隨時調整參數(shù)設置 ? 未對不同裝量、不同批量的產(chǎn)品分別進行凍干工藝驗證 ? 凍干工藝未經(jīng)驗證 影響凍干產(chǎn)品質量的主要因素 ? 凍結 ? 產(chǎn)品溶液處方 ? 冷凍速率 ? 冷凍方式 ? 產(chǎn)品裝量和數(shù)量 ? 干燥 ? 擱板溫度 ? 產(chǎn)品溫度 ? 冷凝器溫度和真空度 ? 冷凍干燥室的真空度 ? 產(chǎn)品裝量和數(shù)量 凍干工藝的關鍵控制參數(shù) ?冷凍速率 ?擱板溫度 ?產(chǎn)品溫度 ?冷凝器溫度和真空度 ?冷凍干燥室的真空度 凍干機的滅菌 ? 乙醇只能起到消毒的作用，不能做到滅菌 ? 普遍認可的方法為濕熱滅菌法 ? 氮氣、空氣過濾器和進氣口管道應滅菌完全 ? 冷凍干燥室的滅菌應使蒸汽在擱板間自由流通 ? 冷凍干燥室在各批次間應進行滅菌 ? 滅菌程序的驗證應采用生物指示劑 ? 冷凝器應滅菌 ? 滅菌應有完整的記錄 凍干檢查要點 ? 凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量 ? 凍干產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量 ? 凍干工藝和曲線 ? 凍干工藝的驗證 ? 凍干產(chǎn)品進出冷凍干燥室的操作 ? 凍干機的滅菌 ? 凍干機 ? 關鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準 ? 管路的連接 ? 凍干的記錄 從“欣弗”事件談滅菌工藝 ? 欣弗事件的發(fā)生 ?2023年 7月 ?安徽華源 ?克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 ?不良事件報告 81例，涉及 10個省份 欣弗到底怎么了？ 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調查 ? 克林霉素磷酸酯氯化鈉注射 （ 100ml:） ? 采用半無菌工藝生產(chǎn) ? 滅菌條件 100℃ 、 7分鐘 ? 貯存條件 陰涼 ? 有效期 1年 ? 有些企業(yè)的處方中含有 苯甲醇 ? 穩(wěn)定性考察 有一批留樣的有關物質為 ％ ? 有關物質 總雜不得過 ％ 單雜不得過 ％ 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調查 ? 克林霉素磷酸酯注射液 （ 2ml:） ? 滅菌條件 100℃ 、 3～ 10分鐘 ? 貯存條件 遮光、密閉保存 ? 有效期 2年 ? 處方中含有苯甲醇 ? 有關物質 總雜不得過 ％（ 2023年底改為 ％） 單雜不得過 ％ 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調查 ? 注射用克林霉素磷酸酯 （ ） ? 凍干粉 針 ? 貯存條件 遮光、密閉，在陰涼處保存 ? 有效期 2年 ? 有的處方中含有苯甲醇 ? 有關物質 總雜不得過 ％ 單雜不得過 ％ 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品 質量標準中有關物質項比較 有關物質 LVP （ 100ml） SVP (2ml) 粉針劑 原料藥 總雜 ≤% ≤% ≤% ≤% 單雜 ≤% ≤% ≤% ≤% 克林霉素磷酸酯水溶液 熱穩(wěn)定性研究 ? 江蘇省的一家藥廠經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，克林霉素磷酸酯水溶液加熱到60℃ ，含量下降 86% ? 因無法采用滅菌工藝生產(chǎn)，該企業(yè)最終申報了克林霉素磷酸酯的凍干粉針劑 從上述調查 看國內滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷 ? 對滅菌的認識不正確 ? 產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性 ? 忽視工藝的可行性，盲目跟風報批 ? 注射劑用原料藥的雜質控制不嚴 ? 忽視產(chǎn)品的安全性 《中國醫(yī)藥報》 2023年 1月 4日 A6版 滅菌工藝的選擇 ? 濕熱滅菌法 ? 干熱滅菌法 ? 除菌過濾法 ? 環(huán)氧乙烷滅菌法 ? 輻射滅菌法 無菌藥品常用滅菌工藝的比較 類別 Fo值 微生物存活概率 要點說明 過度 殺滅法 Fo≥12 ≤106 熱穩(wěn)定性產(chǎn)品 以殺滅微生物作為實現(xiàn)無菌的手段 殘存 概率法 8Fo12 ≤106 熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品 工藝過程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位而不是依賴最終滅菌去消除污染 流通 蒸汽法 不計算 Fo ≤103 熱不穩(wěn)定產(chǎn)品 加熱是除菌過濾的補充手段 除菌 過濾法 LRV7 ≤103 不能加熱的產(chǎn)品 不能除去病毒、支原體等微生物 LRV=log reduction value 過濾對數(shù)下降值一般
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