無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制--張華(文件)
【正文】 用水和純化水標準不符合藥典標準 ? 工藝用水未做微生物限度的檢測 ? 注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過濾法 ? 注射用水循環(huán)系統(tǒng)溫度檢測點安裝位置不合理，不能反映系統(tǒng)保持 65℃ 以上循環(huán) ? 未監(jiān)測注射用水關鍵使用點的細菌內(nèi)毒素 生產(chǎn)用水的檢查要點 ? 水處理設施及其分配系統(tǒng)的設計、安裝和維護應能確保供水達到適當?shù)馁|(zhì)量標準。 滅菌工藝驗證的必要性 ? 滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢驗，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴格的 GMP管理和良好的無菌保證體系 ? 滅菌工藝的驗證是無菌保證的必要條件 ? 滅菌工藝經(jīng)過驗證后，方可正式用于生產(chǎn) 國內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗證常見缺陷 ? 無包裝規(guī)格 ? 無裝載方式 ? 未對每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進行驗證 ? 采用留點溫度計監(jiān)測溫度 ? 無溫度探頭校準記錄 ? 驗證的滅菌工藝與實際工藝不一致 ? 未驗證最差滅菌條件 ? 設定的驗證合格標準達不到無菌保證水平（ SAL）106 ? 生物指示劑使用不規(guī)范 滅菌工藝檢查要點 ? 生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控 ? 待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量 ? 滅菌工藝條件 ? 滅菌設備 ? 關鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準 ? 設備維護和維修 ? 滅菌的記錄 ? 滅菌工藝的驗證 ? 選用的生物指示劑 ? 熱分布試驗，找出最冷點位置 ? 無菌檢驗樣品的取樣 無菌檢查 國內(nèi)企業(yè)常見缺陷 ? 未對無菌檢驗方法進行驗證 ? 未測試培養(yǎng)基的靈敏度 ? 未對每柜滅菌產(chǎn)品進行取樣并進行無菌檢驗 ? 未考慮產(chǎn)品本身的抑菌作用 ? 無菌種分離鑒別的條件 ? 出現(xiàn)陽性結果時的調(diào)查不完整 無菌檢查的局限性 ? 無菌的定義 ? 理論上：無菌＝?jīng)]有任何活的微生物 ? 實際上：我們無法證明產(chǎn)品中沒有活微生物存在 ? 無法對整批產(chǎn)品進行 100%檢驗 ? 無菌檢驗的結果只是一個基于“可能性”的判斷 ? 無菌檢驗用培養(yǎng)基有其局限性 ? 只進行細菌和真菌的檢驗 ? 對實驗結果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長” ? 培養(yǎng)條件（如溫度和時間）是有限的 ? 我們的工作環(huán)境及操作是在相對無菌的狀態(tài) 美國非腸道藥物學會注射劑無菌測試結果 ? 試驗目的：不合格的可能性 (%) ? 試驗批量： 60,000支 ? 試驗方法：按美國藥典無菌測試方法 真實的不合格率 測試 20支樣品 不合格的可能性 測試 40支樣品 不合格的可能性 1％ % % 5％ % % 15％ % % 30％ % % 上述無菌測試結果的啟示 ? 含有少量微生物污染產(chǎn)品的批次也有可能“通過”無菌檢驗 ? 一批產(chǎn)品的染菌率越低，根據(jù)無菌檢驗的結果來判定整批產(chǎn)品的無菌，其風險就越大 如何用無菌檢驗來證明整批產(chǎn)品無菌 ? 要求有一個取樣計劃來涵蓋整個批號 ? 有足夠的取樣量和檢驗量 ? 選擇適用的培養(yǎng)基 ? 采用經(jīng)驗證的無菌檢驗方法 ? 良好的環(huán)境監(jiān)控 無菌檢驗的取樣計劃 ? 何時取 ? 如何取 ?何處??？ ? 無菌灌裝產(chǎn)品 ? 批開始、結束及重大故障和調(diào)整后 ? 最多 24小時為一批 USP 1211 ? 每天灌裝的產(chǎn)品應分別做無菌檢驗 ? 最終滅菌產(chǎn)品 ? 從滅菌柜中最冷點取樣 ? 對經(jīng)不同滅菌柜滅菌的產(chǎn)品應分別進行無菌檢驗 無菌檢驗的取樣計劃 ? 取多少樣品（檢驗數(shù)量）？ ? 取決于產(chǎn)品的批量 CP2023年版 ? 大于 500：取 2%或 20支 （取少），用于每個培養(yǎng)基檢驗 ? 小于等于 100：取 10%或 4個（取多），用于每個培養(yǎng)基檢驗 ? 取決于產(chǎn)品的數(shù)量 CP2023年版 劑量小于 1毫升，就要取 40支 ? 同時要考慮檢驗耗損和復試的需要 無菌檢驗的取樣計劃 ? 每個樣品測試多少數(shù)量（檢驗量）？ ? 藥典上規(guī)定了每次檢驗的供試品總量 ? 裝量小于 1ml CP2023年版 每支樣接入每個培養(yǎng)基為全量 ? 裝量大于等于 1ml 半量，但不超過 20ml CP2023年版 半量， 2 500ml 無菌檢驗用培養(yǎng)基 ? 培養(yǎng)基的種類 ? 用于真菌培養(yǎng)的改良馬丁培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度2328℃ ? 用于厭氧和需氧細菌培養(yǎng)的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度 3035℃ ? 培養(yǎng)基的適用性檢查 ? 要有足夠的靈敏度 ? 能夠支持代表性菌種的生長 ? 培養(yǎng)基的儲存和控制 ? 儲存條件和有效期 USP29無菌檢驗陽性對照菌的選擇 名稱 英名 備注 白色念珠菌 Candida albicans ATCC10231 真菌 /酵母 ① 黑曲霉菌 Aspergillus niger ATCC16404 真菌 /霉菌 ① 枯草芽孢桿菌 Bacillus subtilis ATCC6633 需氧，條件致病菌，除炭疽熱類芽孢桿菌會引起大部分動物生病以外，本屬內(nèi)其它種都不會引起動物生病，但是 Bacillus subtilis 卻會引起眼睛傷害， G+. 銅綠假單胞菌 Pseudomonas aeruginosa ATCC9027 需氧 ， G,致病菌 ② 又叫綠膿桿菌 金黃色葡萄球菌 Staphylococcus aureus ATCC6538 需氧 ， G+,是致病菌 ③ 梭狀芽孢桿菌 Clostridium sporogenes ATCC7955厭氧， G+,非致病菌④ 產(chǎn)品中常見污染菌 從日常監(jiān)控污染菌中分離 企業(yè)自己分離 無菌檢驗方法 ? 主要有兩種方法 ? 直接接種法 ? 薄膜過濾法 ? 注意事項 ? 采用直接接種法時應考慮產(chǎn)品是否有抑菌性 無菌檢驗的環(huán)境控制 ? 應在無菌環(huán)境下進行 ? 潔凈度（塵粒和微生物）應與無菌生產(chǎn)廠房一致 ? 控制要求與生產(chǎn)區(qū)域一致，如：空調(diào)、更衣、清潔、緩沖、定期驗證 ? 應有環(huán)境監(jiān)控程序并根據(jù)實際情況設定糾偏限度 隔離器 樣品表面的消毒處理 ? 在樣品進入無菌區(qū)前應進行消毒處理 ? 在進行樣品外表面消毒時，應確保樣品的完整性 ? 考慮所用消毒液滲透過樣品容器的可能性，如：透過塑料容器 ? 消毒液應無菌 陽性檢驗結果的調(diào)查和處理 ? 無菌檢驗所用的設備及環(huán)境的微生物監(jiān)控結果不符合無菌檢查法要求 ? 回顧無菌檢驗過程，發(fā)現(xiàn)有可能引起微生物污染的因素 ? 陰性對照有菌生長 ? 供試品中生長的微生物經(jīng)鑒定后，確證是因無菌試驗中所用的物品和（或）無菌操作技術不當引起 ? 要有調(diào)查程序和記錄 無菌檢查的要點 ? 取樣計劃 ? 取樣量和檢驗量 ? 培養(yǎng)基和菌種管理 ? 無菌檢驗方法 ? 環(huán)境監(jiān)控 ? 樣品表面消毒處理
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