【正文】 中試階段研究 根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設(shè)備能力等）之間的差距，進行必要的 逐級 中試放大研究。 工藝驗證是指按照研究確定的工藝操作規(guī)程和參數(shù)、連續(xù)不變的制備 3批以上樣品！任何改變均不能算作工藝驗證批次，只能屬于工藝不成熟所進行的工藝研究范疇，需要重新驗證。 以上部分資料可以在“ ”部分詳細(xì)提供，此部分主要是以總結(jié)的形式表現(xiàn)。 對于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強力降解試驗來加以說明；對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。 特性鑒定 雜質(zhì)譜分析 （ 3） 與原研藥進行雜質(zhì)譜的對比分析：是雜質(zhì)譜分析的重要內(nèi)容之一，在相應(yīng)雜質(zhì)物質(zhì)一致性的求證中，分析手段不能等同于日常檢測，分離技術(shù)（如 HPLC法）與光譜分析（質(zhì)譜或二極管陣列檢測）相結(jié)合或使用分析標(biāo)識物（如雜質(zhì)對照品）、多種洗脫條件下的相對保留時間的比較等手段，以便從色譜行為、 UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。如采用 HPLC法，供試品濃度很高。如無充分依據(jù)，則需要對每一個規(guī)格均進行等效性試驗。否則會由于誤差的傳遞和放大，導(dǎo)致結(jié)果的把握度降低 結(jié)果不會被認(rèn)可而退審！ ? 上市后的變更研究注冊 ? 選擇原研藥而不是變更前的產(chǎn)品，包括藥學(xué)方面也必須與原研藥對比研究。 技術(shù)要求： （ 1） 應(yīng)在符合 GMP條件下制備（但不一定必須要有 GMP證）；（ 2）采用的處方工藝、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與今后擬上市產(chǎn)品一致；（ 3）規(guī)模應(yīng)達到中試以上 是真正用于人體的產(chǎn)品，審評人員對其質(zhì)量的關(guān)注度高于注冊生產(chǎn)三批 ? 生物樣本測定方法 ? 方法的專屬性或靈敏度不能滿足測試要求 ? 生物樣品測定及方法學(xué)驗證與通常的藥學(xué)研究的有關(guān)物質(zhì)、含量測定等是完全不同的概念，因藥物濃度低，干擾因素多難度要遠(yuǎn)高于體外檢測。 ? 技術(shù)要求：相關(guān)指導(dǎo)原則中對隨行質(zhì)控樣本的數(shù)目、分布有明確的要求。申報資料中應(yīng)詳細(xì)說明試驗樣品及其保存條件，包括提交試驗機構(gòu)的樣品量、批號、含量，生物等效性試驗中已使用的樣品量、剩余量，剩余樣品的保管單位、保管方式及相關(guān)責(zé)任人（可參考美國 FDA的相關(guān)指導(dǎo)原則）。 ? 國內(nèi)現(xiàn)狀：食物對生物利用度影響的研究在國內(nèi)尚未引起足夠的重視。 ? 對于仿制緩釋制劑，均應(yīng)當(dāng)在空腹給藥生物等效的基礎(chǔ)上，進行餐后給藥的生物等效性試驗，證實在進食狀態(tài)下與被仿品亦具有生物等效性。 ? 國外判斷標(biāo)準(zhǔn)： FDA采用的等效性范圍是受試制劑與參比制劑 AUC和Cmax幾何均值比的 90％ 置信區(qū)間均應(yīng)在 80％～ 125％ 范圍內(nèi)。 2023年 12月 1日新版藥典實行前完成并注冊申報的生物等效性試驗，結(jié)果按照 2023版藥典的規(guī)定判定；之后的按照新版藥典規(guī)定判定。 ? 1生物等效性的判定標(biāo)準(zhǔn) ? 生物等效性試驗結(jié)果的統(tǒng)計分析，主要是用藥動學(xué)參數(shù) AUC和Cmax經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析 (ANOVA)進行顯著性檢驗，然后用其幾何均值進行雙側(cè)和單側(cè) t檢驗以及計算 90％ 置信區(qū)間的方法來評價和判斷制劑問的生物等效性。 ③ 參比制劑說明書中未陳述食物對吸收或者給藥方式的影響。 ? 餐后生物等效性 ? 原因：食物可改變藥物的生物利用度，不同制劑之間由于處方工藝的不同，食物對其釋藥及吸收的影響可能不同，有時雖然空腹服藥生物等效，但也可能餐后服藥的情況下出現(xiàn)不等效。 ? 存在的問題：未提供完整的試驗圖譜，如僅提供了受試者樣品的測定圖譜，缺少方法學(xué)驗證圖譜，缺少隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線、質(zhì)控樣品的測定圖譜等；或圖譜缺少重要的溯源信息，如未標(biāo)示分析日期和進樣時問，未標(biāo)示受試者編碼、樣品編號等信息，未提供積分參數(shù)；有的采用不合理方式積分；有的采用了手動積分，但未提供合理的原因。 免疫法， LCMS(LCMS/MS)方法時較明顯。 ? （ 4）試驗制劑與參比制劑的含量差異過大，又未進行測定，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)較大偏差而誤判。 ? ? 與原研品的劑型對比。 ? 需要根據(jù)藥物的特性設(shè)計，如吸收的快 /慢、腸溶 /緩釋、半衰期長 /短等。其中遺傳毒性雜質(zhì)在很低濃度時即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，進而導(dǎo)致基因突變并可能促使腫瘤的發(fā)生，各發(fā)達國家和組織均嚴(yán)格控制此類雜質(zhì)。 ②通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動性地把控藥品雜質(zhì)。 （ 3）手性化合物構(gòu)型的確認(rèn)：單晶 X衍射是最佳方法；也可以與對照藥物通過手性柱峰的一致性來證明。 目前絕大部分申請人采取的研究流程 小試研究 中試研究及 3批樣品制備 方法學(xué)驗證、質(zhì)量及 穩(wěn)定性研究 3批生產(chǎn)工藝驗證樣品制備 注冊申報 工藝、質(zhì)量的 SOP 也是被接受的一種注冊流程方式，但需要完善穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù) 注冊生產(chǎn)樣品批量的最新要求： 在今后大生產(chǎn)的生產(chǎn)線上按照 GMP驗證過的可正常生產(chǎn)的最低以上批量制備注冊生產(chǎn)用的三批樣品，商業(yè)化大生產(chǎn)與此批量相同，或在此基礎(chǔ)上放大 23倍。即在注冊批生產(chǎn)前應(yīng)完成所有的標(biāo)準(zhǔn)和 SOP，而不是在生產(chǎn)之后申報前完成！ 3類藥注冊臨床前可以僅建立初步的規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)，及標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證容許有未完成的項目。 上述信息對于評價申報工藝的合理性是必不可少的，可根據(jù)信息量的大小，酌情在“ ”部分提供相關(guān)資料（或單獨成冊作為附件 )。 主峰及其它雜質(zhì)出峰時間大幅延長，無法通過原標(biāo)準(zhǔn)的相對保留時間定位雜質(zhì)，也不能再采用標(biāo)準(zhǔn)中的校正系數(shù)計算！ 合理選擇是采用起始物料控制、中間品控制、 成品控制 （ 1） 定義及該項資料的目的 定義： 是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗證 ，其它一概只是屬于工藝研究的范疇！ 目的：證明工藝的大生產(chǎn)可行性 （ 2） 工藝 驗證的法規(guī)、 技術(shù)要求 — 對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。 ? ②物料監(jiān)控結(jié)果：多批未檢出溴代甲、乙烷，但均檢出溴代丙烷（均在 %以內(nèi)）和溴代正丁烷（大多批次超過 %，在約 %以內(nèi)）。 ①不是只有關(guān)鍵中間體才需要進行質(zhì)量控制，所有可分離得到的中間體均要有質(zhì)控，但標(biāo)準(zhǔn)上有明顯差異！ ②關(guān)鍵中間體的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)要全面，提供詳細(xì)的分析方法、標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)。 ? （ 1）如符合限度要求，則在此步進行控制。②或?qū)Ω鞑街虚g體的雜質(zhì)進行液 質(zhì)聯(lián)用檢測，以研究其傳遞、清除情況。 （ 4）供應(yīng)商的資質(zhì)與良好的溝通合作 因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應(yīng)商的配合。 （ 2）來源：廣泛、易得；不能是獨家、抗風(fēng)險能力較低的小企業(yè)。 附件： （ 1）注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并未達到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模 ，只是中試生產(chǎn)規(guī)模（部分企業(yè)規(guī)模更低 ，還有報每批 1萬片 /粒 ）。 ? 最佳劑型分析：①中間壓痕的 3mg異形片劑 各種情況均可適用，是理論上最方便的選擇。 ? 具有的優(yōu)勢 ? 屬于“偽命題”！審評中的優(yōu)勢不明顯，反而會因第一個被審評而被審評老師關(guān)注度提高，可能的優(yōu)勢會出現(xiàn)因申請人研究不充分，但審評老師因?qū)ζ贩N的特性了解程度尚不高，未發(fā)現(xiàn)缺陷而通過審評；而后注冊的同品種有研究水平較高者，使審評人員發(fā)現(xiàn)以前未關(guān)注到的問題。 ? 例：上海強生的兒童藥美林 ? 布洛芬滴劑：主要對象是 1歲以下的嬰幼兒，規(guī)格為 4% ? 布洛芬混懸液：主要對象是 1歲以上到 6歲的小兒和兒童，規(guī)格為 2% ? （ 2）口感是制劑的最關(guān)鍵點： 08歲兒童用藥時，給藥順應(yīng)性是其最大困難，即直接吞服片劑 /膠囊對此年齡段兒童大部分難以接受，需要制成口感容易被兒童接受的藥物制劑。 ? 仿制藥（大仿制）：由藥審中心確定。鼓勵企業(yè)積極研發(fā)兒童專用劑型和規(guī)格，對立題依據(jù)充分且具有臨床試驗數(shù)據(jù)支持的注冊申請，給予加快審評。對優(yōu)先審評的仿制藥，探索實行生物等效性試驗方案備案；生物等效性試驗方案通過備案后，臨床試驗機構(gòu)即可以開展試驗。 ? 改變劑型和規(guī)格的兒童藥除外，是指將成人和兒童通用的藥物劑型改變?yōu)檫m合兒童給藥的專用劑型；以及將成人的大規(guī)格改為專用于兒童的小規(guī)格。對于注射劑劑型選擇不合理的相關(guān)變更、增加不合理規(guī)格等補充申請，技術(shù)審評也將不予認(rèn)可。列入該目錄的品種范圍為： ? （ 1）市場供大于求的品種；（ 2）活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚或療效不確切的品種；（ 3）安全性存在風(fēng)險的品種；（ 4）劑型或規(guī)格不合理的品種。 例：替格瑞洛 B單位更符合技術(shù)法規(guī)的要求，審評老師一定會參照其研究情況 制定審評的標(biāo)準(zhǔn)，但不一定必須做到 B單位的水平。 誤區(qū)：是指體內(nèi)生物等效性未與原研藥進行對比； CTD資料的質(zhì)量研究部分必須與原研藥對比！可以沒有合法來源，如何得到是研究者的事情。 ? 解讀 ? （ 1）是為了解決積壓品種出臺的政策，但在研或今后研發(fā)的未注冊申報仿制藥均應(yīng)遵循該核心原則。 （二）對“上市許可持有人制度”的評價 管理方面的變化及問題： 所有類別均由國家集中受理，還是分類別？ 集中受理后省級藥監(jiān)部門如何發(fā)揮作用？ 研制現(xiàn)場考核，特別是屬于備案制的仿制藥是否還進行？由誰承擔(dān)？ 動態(tài)生產(chǎn)考核很可能改到技術(shù)審評完成后，根據(jù)不同類別由不同級別的監(jiān)管部門進行。 ? （ 3）全國整體誠信度體系尚未建立，缺乏“自律”的社會基礎(chǔ)。 主講人：孫亞洲 北京 主要內(nèi)容 未來仿制藥審評法規(guī)的修訂與發(fā)展預(yù)期 1 優(yōu)先審評的政策解讀、品種與問題分析，首仿藥在審評過程中的優(yōu)勢所在 2 如何研發(fā)和生產(chǎn)適合市場需要的仿制藥品種 3 案例分析 互動答疑 4 最主要的特點：新藥分類與國際接軌 依據(jù)：國務(wù)院新聞辦 2023年 8月 18日新聞發(fā)布會公布的 《 關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見 》 局令 28號分類： 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型， 但不改變給藥途徑的制劑。 ? （ 2）臨床試驗為“第一關(guān)鍵要素”，但非藥監(jiān)系統(tǒng)單位 臨床醫(yī)院監(jiān)管乏力 。不懂藥品生產(chǎn)的實質(zhì) 難以開發(fā)出真正可產(chǎn)業(yè)化的產(chǎn)品！ 6. 可操作性 需要持有人、生產(chǎn)企業(yè) /銷售人多方在實踐中不斷磨合 （ 1）持有人不懂生產(chǎn)的 GMP管理，特別是最重要的環(huán)節(jié) 藥品銷售，如何和生產(chǎn)方、銷售方“愉快”合作？ （ 2）整個體系的產(chǎn)品質(zhì)量為持有人負(fù)責(zé)制，如何協(xié)調(diào)生產(chǎn)企業(yè)、營銷企業(yè)把好質(zhì)量關(guān)？ （ 3）在現(xiàn)有的產(chǎn)品所有權(quán)人委托產(chǎn)品批準(zhǔn)文號持有企業(yè)（若干年后可擁有產(chǎn)品的所有權(quán)）進行“委托加工”的模式上，如何提高到上市許可持有人委托生產(chǎn)企業(yè)進行生產(chǎn)（非產(chǎn)品和批準(zhǔn)文號所有人）？ （ 4）持有人需要建立起一支懂得藥品生產(chǎn)、銷售的隊伍，否則無法與生產(chǎn)和銷售企業(yè)對接 團