【正文】 但此時由于機體處于高度過敏狀態(tài)，很易誘發(fā)對多種藥物過敏，必須慎重選擇，原則是： ① 選擇從來沒有接觸過的，也就是沒有致敏機會的抗生素。無特定熱型，初發(fā)可在服藥后 1至 2小時發(fā)生，持續(xù) 3至 4小時或更長，然后自行退熱，如繼續(xù)服藥可持續(xù)高熱；有的以低熱緩慢發(fā)生，繼續(xù)服藥體溫逐日升高至高熱。幾乎所有抗結核藥物可引起藥疹，其中以 SM最為常見，其次為 RFP、 PAS、 TB TH等。 ⑤ 激發(fā)試驗：系進行藥疹診斷和查找致敏藥的一種可靠方法。方法：逐藥試用，第一天給全量的 1/4，分兩次服用；第二天給全量的 1/2；第三天給全量的 3/4；第四天給全量。 ② 免疫機制 如 Ⅱ 、 Ⅲ 型變態(tài)反應。 （ 七 ） 腎損害 腎臟是全身血流量最大的器官 ， 藥物經(jīng)腎臟排泄與腎組織有密切接觸 ， 可因種種不良作用引起腎損害 。 （ 八 ） 呼吸系統(tǒng)不良反應 很少，主要由過敏引起。 3 致畸作用： 1979年美國食品和藥物管理局 （ FDA） ， 根據(jù)藥物對動物和人類所具有不同程度的致畸危險 ， 將藥物分為 A、 B、 C、 D、 X 五類即 ： A類 ：藥物安全 ， 無致畸影響 。 SM屬于 D類 ， 除非危急生命無藥替代時使用 。 三 抗結核藥物不良反應的預防 （ 1） 詳細了解病史： 用藥之前要了解有無藥物過敏史與過敏性疾病史；有無癲癇 、 精神病既往史及家族史；有無肝臟 、 腎臟疾病以及聽力減退及 SM引起聽力損害家族史；育齡期婦女有無懷孕或正處于哺乳期等等 。 總之 ， 醫(yī)護人員要熟悉各種抗結核藥物不良反應 ， 嚴格掌握適應癥及禁忌癥 ， 病人每次就診時 ， 要仔細詢問有無藥物副反應 ， 并預先告訴病人可能發(fā)生的不良反應 ， 一旦發(fā)生及時就診 ， 有利于早期處理 ， 有效防止和減輕藥物不良反應 ， 保證抗結核化療順利進行 。 妊娠期可選擇的治療方案 ： ● 國內(nèi)學者主張 3個月內(nèi)采用 H、 Z、 E、 P方案為妥 ， 或 DPC、 E、 Z的方案并加用維生素B6， 以保證胎兒安全； ● WHO指出妊娠期不論何時 ， 只要有可能應使用基于 HRZ6個月方案 ， 如初始需要 4個藥 ，E優(yōu)于 S； ● 美國胸科協(xié)會和疾病控制中心推薦3HRE/6HR， 前提必須對以上藥物敏感 。 抗結核藥物對胎兒影響 ： ● 氨基糖甙類藥物已證實對胎兒有損傷和致畸作用 ， 且潛在危害性持續(xù)在整個妊娠期 。CPM、 KM、 SM等可致低鉀 、 低鈣 ， 以前者較 多見 ， 可出現(xiàn)雙下肢麻痹 。輕者可表現(xiàn)為一過性蛋白尿、血尿及管型尿，損害重者可出現(xiàn)血尿素氮及肌酐升高，或伴有發(fā)熱、皮疹、腰痛、關節(jié)痛等過敏癥狀，嚴重時可發(fā)生急性腎衰竭。 ③其它治療，如加用抗生素預防感染或控制原發(fā)感染。 如 TB1。 ● 防止繼發(fā)感染依病情選用合適的抗生素。 ②表現(xiàn)為全身皮膚鮮紅腫脹，伴以滲液、結痂，繼發(fā)大量鱗片狀或落葉狀脫屑，手足部呈手套、襪套剝脫，粘膜可有充血、水腫、糜爛等， ③常有明顯的全身癥狀，如惡寒、發(fā)熱，合并淋巴結腫大、蛋白尿、肝腫大、黃疸等。必須密切觀察， 警惕藥物熱是嚴重的藥疹和重要臟器病變的先兆癥狀 ?？赡転?Ⅲ 型變態(tài)反應（免疫復合物型反應型），偶可合并 Ⅳ 型。適用于癥狀較重或其它藥物不能控制的情況，例如重癥藥物性皮疹、嚴重的血液學反應等。 ⑵ 從整體出發(fā)，全面考慮 藥物變態(tài)反應具有累及多系統(tǒng)、多臟器的特點，尤其重者往往存在兩個或兩個以上器官病變，此時不要只注意反應的局部，而忽視了其他器官，忽視了整體。 如 SM、 KM引起的藥物熱、蕁麻疹、嗜酸性粒細胞增多等， RFP引起的急性間質(zhì)性腎炎。 大多數(shù)發(fā)生于用藥治療 1周至 2個月以內(nèi)，間歇用藥與再用藥時易發(fā)生。導致?lián)p害藥物主要有 INH、 CS、 TH、 EMB等，精神失常發(fā)生率為 %，頭痛發(fā)生率為 %。 ① 神經(jīng)營養(yǎng)藥：能量合劑、胞二磷膽堿、VitB VitB12等以激活細胞代謝加速受損細胞恢復。 臨床表現(xiàn) ： ⑴前庭損害： 分為急性和慢性兩種。 3 第八對顱神經(jīng)損害（位聽神經(jīng)） 所有氨基糖甙類抗生素均可引起嚴重的、不可逆的第八對顱神經(jīng)損害，不同的氨基糖甙類抗生素對內(nèi)耳有不同影響，如 KM主要侵犯耳蝸；硫酸鏈霉素主要侵犯前庭，其次是耳蝸； AMK、 CPM引起損害均低于前兩藥物。 臨床表現(xiàn)和分型 ： EMB視神經(jīng)炎 發(fā)生前多有眼干燥感、灼熱感、視物疲勞、眼窩痛、流淚、畏光等先兆表現(xiàn)，繼之出現(xiàn)視物模糊、視力下降、色覺及視野損害等。據(jù)報道慢乙?；甙l(fā)生率為 10%～ 50%。 ④ 藥物治療 ●排尿酸藥物 如丙磺舒 ， 可抑制腎小管對尿酸鹽的重吸收 ， 促進尿酸鹽排泄 。 臨床表現(xiàn) 主要為關節(jié)痛、腫脹、活動受限，大小關節(jié)均可受累，多見于膝和指趾關節(jié)，伴血尿酸增高，多發(fā)生在開始用藥的 1～ 2個月內(nèi)。用法：初始治療以 1000— 2023mg/d靜滴，共 2— 4周；維持治療以 500— 1000mg/d口服。 ③轉氨酶為正常上限值 5 倍、堿性磷酸酶為正常上限值的 倍、總膽紅素為正常上限的 2 倍之一者，無論有無黃疸，應立即停藥。 ⑵診斷依據(jù)參考 ①有應用抗結核藥物史及潛伏期（ 1～ 5周 或更長）； ②可有肝炎癥狀和體征； ③肝功能異常達到肝損害標準； ④除外其他原因引起的肝炎（各型病毒性 肝炎、膽道疾病、酒精性肝病、其他毒性所致中毒性肝病等），尤其是病毒性肝炎； ⑤若伴有全身變態(tài)反應癥狀可考慮為藥物過敏性肝損害 ；若原有肝病史、營養(yǎng)不良的老人與兒童、超劑量或多種肝損藥合用等，又無全身變態(tài)反應癥狀，應考慮為 藥物中毒性肝損害 ；如果病人出現(xiàn)黃疸、肝性腦病、或凝血酶原時間在治療過程中降低 50% ，則為 嚴重肝損害 。 （ 3）肝損害易感因素 ① 慢性肝臟損害、病毒性肝炎及病毒攜帶者； ② 長期飲酒＞ 250g/日者； ③ 營養(yǎng)不良者伴低體重者 ； ④ 肺部廣泛病變伴缺氧者； ⑤ 因癲癇服用苯巴比妥者； ⑥ 伴有繼發(fā)性細菌感染者； 臨床表現(xiàn) 抗結核藥物所致肝損害缺乏特異性，根據(jù)臨床表現(xiàn)與實驗檢查通常分為三型： ①肝細胞損害型 ②膽汁淤積型 ③混合型 ① 肝細胞損害型：以肝細胞損害為主，其臨床表現(xiàn)與肝功能檢查類似于病毒性肝炎表現(xiàn)。 （ 2） 過敏 （ 變態(tài)反應 ） 性肝損害 主要是免疫反應介導 ， 其確切機制不明 。單獨服用 INH 患者中有 1% 出現(xiàn)明顯肝損害，表明在這些人群中將 INH 轉化為毒性代謝產(chǎn)物的能力比其他人強或清除比其他人慢。 值得注意的是 胃腸道不良反應有時為藥 物性肝損害的起始癥狀 ， 對癥處理時一定要 注意鑒別，隨時根據(jù)病情及時復查肝功能 。繼發(fā)反應如繼發(fā)霉菌感染、類赫氏反應等，較少見。 一 藥物不良反應定義、分類、判定方法 ⑴定義：國家藥品監(jiān)督管理局及衛(wèi)生部對藥品不良反應的定義：主要是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。 因此，認識抗結核藥物各種不良反應，掌握防治對策，使結核化療方案得以全程完成，并保證病人的安全，顯得極為重要。 抗結核藥物不良反應中，多數(shù)人見于毒性反應和過敏反應，兩者可單獨出現(xiàn)或同時出現(xiàn)。 處理 ：可根據(jù)患者病情不同選擇以下方法： ① 改變用藥時間 ， 如飯前服改為飯后服 ， 早上空腹服改為晚睡前服 ， 以減少胃腸道反應； ② 改變用藥次數(shù) ， 如頓服法改為分服法 ， 間日療法改為每日療法； ③ 改變用藥的劑型或用藥的途徑 ， 如 INH、 PAS等靜脈滴注； ④加用對抗不良反應的藥物，如 PAS口服加用碳酸氫鈉，惡心、腹脹可口服嗎叮啉或胃復安，胃粘膜損害可口服思密達、麗珠得樂膠囊等。 藥物 非毒性代謝產(chǎn)物 排泄 毒性代謝產(chǎn)物 （中間） 蛋白質(zhì)等共價結合 肝損害 CYP450 抗原 變態(tài)反應 解毒 結合 排泄 谷胱甘肽S轉移酶 葡糖醛酸轉移酶 N—乙?；D移酶 谷胱甘肽 葡萄糖醛酸 乙?；? 肝損害 直接毒性 ① ③ ② ④ ④ 通常的例子是 INH服用后，在肝內(nèi)經(jīng)乙酰化，分解成異煙酸和乙酰肼，后者為有毒化合物與肝細胞內(nèi)的大分子共價結合，破壞肝細胞而壞死?？梢娪趹?INH、 PAS之后。 與藥物中毒性肝損害相比 ， 過敏反應即免疫機制介導的肝損害有以下特點： ① 不可預測性； ② 有較為一致的潛伏期多為 1～ 5周； ③ 僅發(fā)生在少數(shù)特異體質(zhì)者； ④ 與用藥劑量無關； ⑤ 不能在動物實驗中復制； ⑥ 可伴有肝外組織器官損害的表現(xiàn)如藥熱 、皮疹 、