【正文】 于肝后迅速被肝清除 ⑸ ＜ 10nm的納米粒則緩慢積集于骨髓 ? 微粒表面性質(zhì)對分布也起著重要作用 被動靶向制劑中微粒體內(nèi)命運 ? 由微粒吸附血液中的調(diào)理素（ opsonin，包括 IgG，補體 C3b或纖維結(jié) 合素 fibronectin）和巨噬細胞上有關(guān)受體 ? 吸附調(diào)理素的微粒黏附在巨噬細胞表面，然后通過內(nèi)在的生化作用 （內(nèi)吞、融合等）被巨噬細胞攝取 ? 載藥微粒被單核 巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞（尤其是肝的 Kupffer細 胞）攝取，通過正常生理過程運送至肝、脾等器官 ? 微粒的粒徑及其表面性質(zhì)決定了吸附那種調(diào)理素成分及其吸附程度， 也決定了吞噬的途徑和機制 制劑 active targeting preparation ? 是用修飾的藥物載體作為 “ 導(dǎo)彈 ” ，將藥物定向的運送到靶區(qū)濃集發(fā) 揮藥效。 （三）微 球 ? 藥物制成微球后主要特點是緩釋長效和靶向作用。 只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性 ， 才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況 ? 體內(nèi)外相關(guān)性系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應(yīng)的 各個點回歸 ， 得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求 ， 即可認為具有相關(guān) 性 。 s）； K15M（ 15000 mPa 作用時間 18～ 24小時 ? 特慢胰島素鋅混懸液 最大晶體 10～ 40微米。第十七章 緩釋、控釋制劑和遲釋制劑 四種給藥系統(tǒng) ? 普通釋藥系統(tǒng) 片劑、膠囊劑、注射劑等 ? 緩釋給藥系統(tǒng) 茶堿緩釋片、腸溶片劑、腸溶膠囊劑 ? 控釋給藥系統(tǒng) 滲透泵、脈沖釋藥、柱塞型膠囊 ? 靶向給藥系統(tǒng) 脂質(zhì)體、微囊、磁性微球等 藥物在體內(nèi)的一般變化過程 藥物劑型 溶解吸收 血液體液 組織 代謝 排泄 K 1 K 2 K3 K 5 K4 K6 內(nèi)容提要 ? 緩控釋制劑的概念、設(shè)計、制備方法及相關(guān)的體內(nèi)外評價 方法。 ? 劑量調(diào)整缺乏靈活性 ? 工藝與設(shè)備昂貴 第二節(jié) 緩釋、控釋制劑的制備和評價 一、緩釋、控釋制劑釋藥原理 (一 ) 溶出原理 (二 ) 擴散原理 (三 ) 溶蝕與擴散、溶出結(jié)合 (四 ) 滲透壓原理 二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計 三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價 （一）溶出原理 ? 根據(jù) NoyesWhitney溶出速率原理 ⑴ 制成溶解度小的鹽或酯 ⑵ 與高分子化合物生成難溶性鹽 ⑶ 控制粒子大小 dt s dc ? KS (C ? C) 制成溶解度小的鹽或酯 ? 青霉素普魯卡因鹽 溶解度極微 油溶性注射液 混懸型注射液 ? 睪丸酮丙酸酯 油溶性注射液 混懸型注射液 與高分子化合物生成難溶性鹽 ? 阿托品鞣酸鹽 ? 鞣酸小檗堿 ( 無味黃連素 ) ? 海藻酸毛果蕓香堿 ? 鞣酸維生素 B12 控制粒子大小 ? 半慢胰島素鋅混懸液 晶粒一般在 2微米，持續(xù)時間 12～ 16小時 ? 慢胰島素鋅混懸液 70％結(jié)晶性粒子， 30％無定性粉 末。 s K4M（ 4000 mPa 需在局部（多為前臂內(nèi)側(cè)）作一小的切口，特殊 注射器將植入劑推入，如非降解材料還需手術(shù)取出 ? 膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型 ? 用途： 避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等 ? 生物降解聚合物、生物溶蝕性聚合物 聚乳酸（ PLA）、乳酸 /乙醇酸共聚物（ PLA/PGA,PLGA） 聚己酸內(nèi)酯、甲殼素甘油酯等 三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價 ? 體外釋放度試驗 ? 體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗 ? 體內(nèi)外相關(guān)性 －體外相關(guān)性的建立 －體外相關(guān)性檢驗 1. 體外釋放度試驗方法 ? 《 中國藥典 》 2023 版規(guī)定：緩釋、控釋的體外藥物釋放度試驗采用溶 出儀進行 BE廠葡萄糖酸奎尼丁在不同介質(zhì)中釋放曲線 BO廠葡萄糖酸奎尼丁在不同介質(zhì)中釋放曲線 2. 取樣點的設(shè)計 ? 體外釋放速率試驗應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征 ， 滿足統(tǒng) 計學(xué)要求 ， 試驗全過程的時間不應(yīng)低于給藥時間間隔 ， 累計釋放率要 求達到 90％ 以上 ? 第一點： — 2hr（累計釋放率約 30％） ? 第二點：中間取樣（累計釋放率約 50％） ? 第三點：最后取樣時間（累計釋放率 90％） ? 控釋制劑除以上三點外，還應(yīng)增加 2個取樣時間點 ? 釋藥數(shù)據(jù)應(yīng)用 3種常用數(shù)學(xué)模型擬合，即零級方程、一級方程、 Higuchi方程 體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗 ? 生物利用度 是指劑型中藥物吸收進入人體血液循環(huán)的速度和程度 ? 生物等效性 是指一種藥物的不同制劑在相同的條件下，給以相同的劑量， 其吸收速度和程度的主要動力學(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異 ? 單次給藥 空腹?fàn)顟B(tài)下的吸收速度、程度的生物等效性及動力學(xué)特征 ? 多次給藥 給藥達穩(wěn)態(tài)后時的吸收速率與程度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度及波動情況 體內(nèi)外相關(guān)性 ? 指的是由制劑產(chǎn)生的生物學(xué)性質(zhì)或由生物學(xué)性質(zhì)衍生的參數(shù)（如 tmax、 Cmax或 AUC），與同一制劑的物理化學(xué)性質(zhì)（如體外釋放行為） 之間，建立了合理的定量關(guān)系 ? 緩釋 、 控釋 、 遲釋制劑要求進行體內(nèi)外相關(guān)性試驗 ， 它反應(yīng)整個體外 釋放曲線與血藥濃度－時間之間的關(guān)系 。 ? 脂質(zhì)體在體內(nèi)的組織處置及在細胞水平的作用機制有：吸附、脂交 換、內(nèi)吞、融合、滲漏、擴散等。改變微粒在體內(nèi)的自然分布而到達特定的靶部位 ? 主動靶向所采用的策略與技術(shù) ? 不被巨噬細胞識別 ? 連接有特定的配體可與靶細胞的受體結(jié)合 ? 連接單克隆抗體成為免疫微粒 ? 將藥物修飾成前體藥物，即能在活性部位被激活的藥理惰性物，在特 定靶區(qū)被激活發(fā)揮作用 劑 physical and chemical targeting preparation ? 物理化學(xué)靶向制劑應(yīng)用某些物理化學(xué)方法可使靶向制劑在特定部位發(fā) 揮藥效 ? 類型 磁導(dǎo)向制劑 熱敏感制劑 pH 敏感制劑 栓塞制劑 （二）靶向性評價 re te Ce 相對攝取率 re ? AUCi－由濃度 時間曲線求得的第 i個器官或組織的藥時曲線下面積； 腳標(biāo) p和 s分別表示藥物制劑及藥物溶液。 2. 膜控型緩控釋制劑 ? 主要是將含藥核心，用適宜的包衣液，采用一定的工藝制成均一包衣 膜，達到緩釋控釋目的 ? 包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑（或分散介質(zhì)）組成，根據(jù)膜的性 質(zhì)和需要可加入致孔劑、著色劑、抗粘劑和遮光劑等。 釋藥動力學(xué)較 難控制 。 《 中華人民共和國藥典 》 2023年版 控釋制劑 控釋制