【正文】 〔pHm〕和廣義酸堿催化〔給質(zhì)子為酸，得質(zhì)子為堿〕 磷酸鹽、醋酸鹽緩沖液對(duì)青霉素類有催化，濃度大、催化強(qiáng) 溶劑〔介電常數(shù)ε〕：lgk=lgk∞k’ZAZB/ ε 可知：同電荷〔ZAZB0〕反響， ε↓→穩(wěn)定性↑〔加有機(jī)溶劑甘油、乙醇(yǐ ch5%RH 3〕長(zhǎng)期試驗(yàn)〔留樣觀察，三批樣品，36個(gè)月內(nèi)〕 試驗(yàn)條件：按產(chǎn)品要求〔不得用“室溫〞〕,第一百二十五頁，共一百七十三頁。n)活性劑泊洛沙姆18有機(jī)酸類、糖類和尿素等 難溶性：纖維素：EC；脂質(zhì)類：膽固醇和樹脂:Eudragit RS和RL等〔溶劑法〕 腸溶性：CAP、HPMCP、丙烯酸樹脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ號(hào)等〔溶劑法〕,第一百二十八頁，共一百七十三頁。 ji224。,四、微型膠囊 1. 微囊概念、特點(diǎn) 1〕概念：將固或液態(tài)藥包裹在高分子材料中形成“微小囊狀物〞。,三、微丸〔2.5mm，一般裝膠囊〕 微丸的概念、特點(diǎn)(t232。)↓、順應(yīng)性↑→長(zhǎng)期、慢性疾病 血濃平穩(wěn)、毒副作用↓、療效↑ 〔有時(shí)〕降低總劑量 缺乏：不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案； 制備復(fù)雜、本錢高、價(jià)貴,第一百四十頁，共一百七十三頁。,第十八章 經(jīng)皮吸收(xīshōu)制劑,第一百四十五頁，共一百七十三頁。f224。,2. 注射劑的配伍變化 溶液組成變化、pH值改變、緩沖劑、離子作用、直接反響、鹽析作用、配合量、混合順序、反響時(shí)間、氧與二氧化碳的影響、光敏感性、成分的純度 3. 配伍變化的研究和處理方法 4. 藥物相互作用〔吸收、分布(fēnb249。n)體制備方法〔三種技術(shù)的優(yōu)勢(shì)相似〕等 〔4〕從質(zhì)量要求及標(biāo)準(zhǔn)找特點(diǎn)：注射劑、滴眼劑與輸液〔抑菌劑、微?！?，片劑、顆粒劑與栓劑〔硬度、1~4號(hào)篩粒度、融變時(shí)限〕等,第一百五十三頁，共一百七十三頁。ow249。 d249。,生物利用度及有關(guān)(yǒuguān)內(nèi)容,定義：藥物入血的相對(duì)數(shù)量〔吸收程度，AUC和 Cmax 〕和相對(duì)速度(xiānɡ du236。,吐溫80〔非離子外表活性劑〕 〔1〕增溶劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑、起泡、去污等 〔2〕增塑劑、致孔劑 〔3〕輔助崩解(bēnɡ jiě)劑、溶出、透皮和吸收促進(jìn)劑 SLS〔陰離子外表活性劑〕 〔1〕增溶劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑 〔2〕輔助崩解劑、助流劑、抗靜電劑 〔3〕溶出、透皮和吸收促進(jìn)劑,第一百五十七頁，共一百七十三頁。,第一百五十二頁，共一百七十三頁。iwǔ)目的：期望協(xié)同；毒副作用↓；耐藥性↓；合并癥。 〔臨床應(yīng)用的有：膜控型、復(fù)合膜型、粘膠分散型、微儲(chǔ)庫(kù)型和聚合物骨架型〕,第一百四十六頁，共一百七十三頁。ng)“點(diǎn)點(diǎn)相關(guān)〞,第一百四十三頁，共一百七十三頁。,1. 緩控釋制劑概念、特點(diǎn) 1〕概念：緩釋〔非恒速〕；控釋〔恒速或接近恒速〕 口服1天~數(shù)月 2〕特點(diǎn)： 給藥次數(shù)(c236。,3. 釋藥機(jī)理和影響因素(yīn s249。nɡ jiě)材料〔蛋白類、糖類和聚酯類〕 分類：普通型、栓塞型和磁性 4〕納米球〔囊〕 →靶向、緩釋、提高療效↑、毒性↓ 定義：10~1000nm〔固態(tài)膠體粒子〕,第一百三十三頁，共一百七十三頁。)較大 衍生物：水溶性〔增加難溶性藥物溶解度，注射,羥丙基HP β CD 〕 疏水性〔緩控釋,乙基化 β CD 〕 2〕包合方法：飽和水溶液、研磨、冷凍和噴霧枯燥 飽和水溶液：調(diào)溫和pH、加有機(jī)溶劑 3. 包合物驗(yàn)證 X衍射、IR、MNR、UV、熒光法、熱分析、溶出度,第一百三十頁，共一百七十三頁。)新技術(shù),第一百二十七頁，共一百七十三頁。 1〕影響因素試驗(yàn)〔去包裝，一批樣品，10天內(nèi)〕 高溫(gāowēn)、高濕、強(qiáng)光 2〕加速試驗(yàn)〔上市包裝，三批樣品，6個(gè)月內(nèi)〕 試驗(yàn)條件：40177。,5. 化學(xué)降解途徑 水解：酯類、酰胺類〔堿性酸性，酯酰胺〕 舉例 氧化：酚、烯醇、芳胺、不飽和鍵等〔金屬離子催化〕 其他(q237。 6.應(yīng)用 液體制劑：增溶、乳化、助懸、潤(rùn)濕劑等 固體制劑：助流和潤(rùn)滑劑，加快崩解、溶出、吸收等 其他：起泡和消泡、去污、消毒、殺菌劑等,第一百一十九頁，共一百七十三頁。,概念、功能結(jié)構(gòu)、種類、特性和應(yīng)用 1.概念：顯著降低界面張力的物質(zhì) 2.功能結(jié)構(gòu)：雙親(shuāngqīn)分子〔有親水和親油基團(tuán)〕 3.種類：離子型〔陰、陽、兩性〕和非離子型 1〕陰離子：肥皂類〔外用〕；硫酸化物SLS〔潤(rùn)濕劑或增溶劑〕；磺酸化物〔洗滌劑〕 2〕陽離子：季銨鹽〔新潔爾滅、潔爾滅〕 3〕兩性離子：卵磷脂〔可iv〕；氨基酸和甜菜堿型 〔pH影響作用性質(zhì)：酸性殺菌；堿性起泡、去污〕 如“Tego〞 4〕非離子型〔在水中不解離〕 脂肪酸甘油酯〔w/o〕和蔗糖酯〔o/w〕 Spans〔 w/o〕和Tweens 〔o/w〕 Myrij〔酸酯，o/w 〕和Brij〔醇醚， o/w ，增溶〕 Polosamer188〔Pluronic F68〕：iv乳化劑，增溶差、穩(wěn)定,第一百一十七頁，共一百七十三頁。,5.質(zhì)量要求 無毒、無刺激、耐壓、平安、霧化好、劑量準(zhǔn)確，創(chuàng)面用應(yīng)無菌〔燒傷、創(chuàng)傷、潰瘍等〕 6.藥物吸收影響因素 藥物吸收：主要是肺部吸收。ng)度高，可防止首過、刺激性 小〔創(chuàng)面〕、 定量準(zhǔn)確〔多劑量〕 缺乏：本錢高、有一定危險(xiǎn)性和毒性、吸收差異大、不適或拋射 劑的刺激性及毒性〔屢次給藥部位〕,第一百一十二頁，共一百七十三頁。 質(zhì)量要求 ： 外觀、體內(nèi)有效、體外適宜貯存,第一百零八頁，共一百七十三頁。n) 1〕質(zhì)量評(píng)價(jià)：粒度、裝量、微生物和無菌、主藥含量、物理性 質(zhì)、刺激性、穩(wěn)定性；藥物釋放、穿透、吸收； 熔點(diǎn)、黏度和稠度；外觀、pH值； 滲透試驗(yàn)〔離體皮膚法和半透膜擴(kuò)散法〕 2〕貯存：常溫下避光、密閉，溫度不宜過高或過低。tǐ)制劑,第一百零二頁，共一百七十三頁。b232。 包裝貯存 溫度25℃，濕度60%RH，密閉貯藏,第九十八頁，共一百七十三頁。) 處方分析,第九十五頁，共一百七十三頁。 e、潤(rùn)滑劑； 疏水性潤(rùn)滑劑，不利于水分透入。)結(jié)合力被瓦解； e、濕潤(rùn)性。j236。 塑性↑可壓性好； 彈性 ↑可壓性差 〔2〕熔點(diǎn)和結(jié)晶形態(tài)。 〔注意：臨界點(diǎn)、強(qiáng)化途徑的概念 〕 枯燥設(shè)備 箱式、流化、噴霧、紅外、微波、冷凍,第八十二頁，共一百七十三頁。 根本原理 當(dāng)物料外表的水蒸汽壓大于熱空氣中的水蒸汽分壓時(shí)，物料外表水蒸氣 擴(kuò)散，物料水分氣化，物料內(nèi)部的水分向外表遷移。)〔等量遞增〕 設(shè)備 容器旋轉(zhuǎn)〔V型、水平轉(zhuǎn)筒〕和容器固定型〔槽型〕,第七十八頁，共一百七十三頁。)、低溫粉碎 粉碎設(shè)備 球磨機(jī)：貴重、無菌、干濕均可、可參加惰性氣體保護(hù) 沖擊式粉碎機(jī)：萬能粉碎機(jī) 氣流式粉碎機(jī)：超微粉碎〔320μm〕熱敏性、低熔點(diǎn)、無菌 膠體磨：混懸劑、乳劑 影響因素 物料的性質(zhì) 產(chǎn)品粒度要求 粉碎設(shè)備,第七十六頁，共一百七十三頁。,潤(rùn)濕劑〔起粘〕和粘合劑,第七十二頁，共一百七十三頁。ngy236。)。,第六十五頁，共一百七十三頁。z237。,2. 吸收途徑和影響因素 1〕吸收途徑： 角膜→前房→虹膜 結(jié)合膜→鞏膜→眼球后部 2〕影響因素〔損失、消除、藥物性質(zhì)、粘度、外表張力、刺激性〕 兩相溶解脂溶性水溶性〔角膜〕 水溶性藥物易通過鞏膜 3. 附加(f249。 制備工藝： 預(yù)凍〔速凍或慢凍，低于共熔點(diǎn)10~20℃〕→升華枯燥〔減壓〕 →再枯燥,第五十七頁，共一百七十三頁。)檢查、不得加抑菌劑、澄明度合格；,第五十四頁，共一百七十三頁。所需提高的溫度數(shù)〔通常取10℃〕 F值〔干熱(ɡ224。 〔115℃，30分；121℃，20分；126℃，15分〕 熱壓滅菌柜注意：排盡空氣、飽和蒸汽、滅菌溫度和時(shí)間〔按藥液溫度〕、標(biāo)準(zhǔn)操作 濕熱滅菌影響因素： 細(xì)菌種類與數(shù)量； 藥物性質(zhì)(x236。n li,〔六〕注射劑的制備 1.容器及處理方法〔甩水、加壓噴射〕 1〕材質(zhì)(c225。,3〕增加溶解度的方法 制成可溶性鹽和親水性修飾〔藥化方法〕 調(diào)節(jié)pH和混合(h249。,〔三〕熱原〔概念、性質(zhì)、污染途徑、除去方法〕 1.熱原概念：微量→恒溫動(dòng)物體溫異常升高〔G最強(qiáng)〕 組分：熱原=微生物代謝產(chǎn)物=內(nèi)毒素=脂多糖 2.性質(zhì)： 耐熱、水溶、可濾、不揮發(fā)〔霧滴〕、 易吸附和不耐強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑和超聲波〔除去方法〕 3.污染途徑〔處方、工藝環(huán)境(hu225。 注射用水：純化水經(jīng)蒸餾，無熱原水。,第三章 滅菌(mi232。,7. 制備方法 藥物參加：脂溶性物質(zhì)溶油相；水溶性物質(zhì)溶水相 1〕干膠法〔油中乳化〕：乳化劑先參加油相 2〕濕膠法〔水中乳化〕：乳化劑先參加水相 3〕兩相交替參加法、新生皂法和機(jī)械法 制備機(jī)械：攪拌裝置、乳勻機(jī)、膠體磨、超聲波乳化 微乳制備：含輔助(fǔzh249。 jiāo)〔常與西黃耆膠、瓊脂等混合使用〕、西黃耆膠、明膠、杏樹膠、卵黃 3〕固體微粒：固體微粒膜，親水為o/w〔接觸角Θ90〕，eg：氫氧化鋅、氫氧化鈣 4〕輔助乳化劑：增稠〔水相、油相〕,第二十九頁，共一百七十三頁。ng)，使用和貯存期間含量合格； 2〕粒徑根據(jù)需要而不同； 3〕粒子沉降應(yīng)很慢，不應(yīng)結(jié)塊，輕搖后應(yīng)均勻分散； 4〕粘度適宜； 5〕外用應(yīng)容易涂布 質(zhì)量評(píng)價(jià) 1〕粒子大小的測(cè)定及分布 2〕沉降容積比的測(cè)定〔F=1~0〕：F↑，穩(wěn)定性↑；F=V/V0=H/H0〔V0、H0為沉降前混懸液的體積和高度，相應(yīng)其他的是后的〕以H/H0為縱坐標(biāo)，沉降時(shí)間t為橫坐標(biāo)作圖，得沉降曲線比較緩慢降低可認(rèn)為處方設(shè)計(jì)優(yōu)良，但較濃的混懸劑不適用于繪制沉降曲線， 3〕絮凝度的測(cè)定〔β1〕： β ↑，穩(wěn)定性↑[β是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)， β=F/F= V/V0 = V ] V ∞ /V0 V ∞ β表示由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數(shù)， β越大，絮凝效果越好。 2〕微粒的荷電與水化：電解質(zhì)敏感，親水性藥物水化穩(wěn)定作用；〔a：微粒荷電產(chǎn)生排斥作用b水化膜存在，阻止微粒間的聚結(jié)〕,第二十四頁，共一百七十三頁。)的膠凝性,第二十二頁，共一百七十三頁。,第十九頁，共一百七十三頁。diǎn)及制備方法,第十八頁，共一百七十三頁。〔溶解法，蒸餾法〕 甘油劑：系指藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。 與水形成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。 被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。 (2)化學(xué)性質(zhì)(hu224。 (3)水性液體易霉變。ini224。ng) 凡例〔總說明〕 正文〔主要內(nèi)容〕 附錄〔制劑通那么和通用檢查方法〕 〔制劑通那么：劑型的概念、一般標(biāo)準(zhǔn)、常規(guī)檢查方法等〕,第十頁，共一百七十三頁。ow249。,第五頁，共一百七十三頁。,1.掌握： 〔1〕重要概念與常用術(shù)語 〔2〕常用劑型的定義、特點(diǎn)、質(zhì)量要求 〔3〕典型劑型的制備 〔4〕制劑的常用輔料、處方設(shè)計(jì) 〔5〕新技術(shù)與新劑型的概念 〔6〕影響制劑穩(wěn)定性因素及常用穩(wěn)定化措施 〔7〕生物藥劑學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)的主要內(nèi)容 〔8〕藥物制劑的配伍(p232。,一、藥劑學(xué)根本概念 制劑和劑型的概念 劑型：適應(yīng)治療或預(yù)防的需要(xūy224。,劑型分類 1〕按給藥途徑〔臨床〕 胃腸道 非胃腸道〔注射(zh249。ngqu232。o)書面文件。 (3)易于分劑量,服用方便。(3)口服應(yīng)外觀口感好；外用應(yīng)無 刺激、過敏等。ngzh236。 y225。抑菌作用隨烷基C數(shù)增加而增加，但S那么減小，丁丙乙甲酯，丁酯的抗菌力最強(qiáng)，S卻最??；混合使用有協(xié)同作用； b:苯甲酸及鹽：分子型作用強(qiáng)，通常在酸性條件下使用效果好，最適PH是4，PH增加，抑菌作用降低；常與羥苯酯合用〔防霉、發(fā)酵〕，苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%聯(lián)合應(yīng)用防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想； c:山梨酸及其鹽：本品的防腐作用是未解離的分子，在PH4水溶液中效果較好； d苯扎溴銨:〔新潔爾滅〕：為陽離子外表活性劑； e:醋酸氯己定: 〔醋酸洗必泰〕廣譜殺菌劑 f:其他防腐劑：揮發(fā)油等 5：矯味劑〔矯苦、咸味〕 甜味劑：天然〔甜菊苷〕和合成〔糖精鈉〕；糖和無糖〔甜菊苷、阿司帕坦蛋白糖/糖尿病/肥胖患者，糖精鈉、甘露糖、甘油、山梨醇等〕 芳香劑：改善氣味 膠漿劑：粘稠緩和，干擾味覺 泡騰劑：將有機(jī)酸與碳酸氫鈉混合后，遇水產(chǎn)生大量二氧化碳麻痹味蕾〔對(duì)鹽類的苦、澀、咸有改善〕。大多數(shù)為消毒、消炎藥物的甘油溶液。i)方法,高分子+溶劑(水、非水)——均相液體 親水性高分子溶液劑〔膠漿劑〕 非水性高分子溶液劑 溶膠的構(gòu)造和性質(zhì)： 〔1〕結(jié)構(gòu)：溶膠的雙電層構(gòu)造 雙電層 [Fe(OH)3]m n)的或合成的親水性高分子溶液，使溶膠劑具有親水膠體的性質(zhì)而增加穩(wěn)定性，這種膠體稱為保護(hù)膠體。) 1 .概念 ：難溶性固體微?！?.5~10um〕 、非均相、不穩(wěn)定體系 難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑.分散截肢大多是水,也可用植物油. 2.制備條件：大劑量(藥物的劑量超過了S而不能以溶液劑形式應(yīng)用時(shí))、難溶性藥物、混合析出沉淀、為了使藥物產(chǎn)生緩釋 不宜：劑量小的藥物、毒劇藥,第二十三頁，共一百七十三頁。i)：價(jià)數(shù)增加1，效果增加10倍 4〕結(jié)晶增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)型〔加抑止劑：高分子材料或外表活性劑〕 微?！芙舛取?，小→大粒子；多晶型溶解度不同 5〕分散相的濃度和溫度 同一分散介質(zhì)中分散相的濃度增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低； 溫度影響更大，冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使穩(wěn)定性降低。ngch233。)乳化劑〔HLB值的加和性〕〔調(diào)整乳化油需要改變的HLB值；增加乳化膜牢固性；增粘增穩(wěn)定；非離子型乳化劑可以混合(h249。nxi224。ng)前溶解或稀釋〕。 jūn)，臨床用。,4.除去方法 器具：強(qiáng)酸(qi225。,〔五〕濾過 濾過的概念 固液混合物強(qiáng)制通過多孔性介質(zhì) → 固液別離 濾過的原理、方法、影響因素和濾過器 1〕原理： 介質(zhì)濾過：外表和深層截留(ji233。 滅菌： 120~140℃枯燥；180℃干熱滅菌1.5h 〔冷卻在潔凈區(qū)，存放時(shí)間24h〕 2.注射液配制、濾過、灌封、滅菌和檢漏 1〕原輔料應(yīng)為注射級(jí)〔小樣試制〕 2〕投料量：含量折算；結(jié)晶水；酌情增加投料,第四十五頁，共一百七十三頁。 防腐〔抑制(y236。,3〕射線〔應(yīng)注意平安性和穩(wěn)定性〕 γ射線：60Co和137Cs〔維生素、抗生素、生物制品、中藥制劑等〕常溫、穿透性強(qiáng)、熱敏藥；費(fèi)高，藥物降解。, 化學(xué)滅菌〔器具、環(huán)境等〕 化學(xué)藥品直徑觸殺〔繁殖體有效、芽孢無效〕 蒸汽：適用(sh236。,營(yíng)養(yǎng)(y237。ng)確實(shí)定 初步穩(wěn)定性考察、平安性的考察〔毒性、溶血性、局部刺激性〕和滲透壓的調(diào)節(jié) 滲透壓調(diào)節(jié)及其計(jì)算方法 冰點(diǎn)下降法：0.52℃〔等滲〕；公式w=(0.52a)/b