15-藥劑學(xué)-緩釋、控釋制劑和遲釋制劑(ppt119頁)-全文預(yù)覽
【正文】 guchi方程： ? 假設(shè)方程右邊除外都保持恒定，上式可簡化： 1 Q ? k Ht 2 1 2 (2 A ? SP )t ] ? ? ? ? ? p ? Q ? [DS ? 利用擴散原理的緩控釋技術(shù) ? 包衣 ? 制成微囊 ? 制成不溶性骨架片 ? 增加粘度已減少擴散速率 ? 制成植入片 ? 制成乳劑 不同包衣小丸血藥濃度－時間示意圖 A. 不包衣小丸 B. 包較薄衣層的小丸 C. 包較厚衣層的小丸 T. A、 B、 C相加的血藥濃度－時間曲線示意圖 （三）溶蝕與擴散、溶出結(jié)合的原理 ? 不僅藥物可從骨架中擴散出來 ， 而且 骨架本身也處于溶蝕過程 。100 體液 760kPa 滲透泵型釋藥原理 水滲透進入膜內(nèi)的流速 藥物從細孔釋放的速率 只要膜內(nèi)藥物保持飽和溶液，釋藥速率恒速，零級釋藥過程 dV ? KA (?? ? ?p) dt L dV dt ? K ? s s dt dt dm ? C dV ? K ?C 改進型滲透泵裝置 離子交換作用 樹脂 ＋ X－ ＋藥物 － 樹脂 ＋ 藥物 － ＋ X－ → 樹脂 － 藥物 ＋ ＋ X＋ → 樹脂 － X＋ ＋藥物 + 含藥樹脂包衣控釋示意圖 改進型包衣含藥樹脂示意圖 包衣含藥樹脂示意圖 離子交換型緩控釋系統(tǒng) 緩釋、控釋制劑的設(shè)計 ? 影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計的因素 ? 緩釋、控釋制劑的設(shè)計 ? 緩釋、控釋制劑處方和制備工藝 緩控釋制劑設(shè)計因素 適合制成口服緩控釋的藥物 ? 吸收和排泄速度不能太快也不能太慢 ? 能在胃腸道均勻地吸收 ? 給藥劑量應(yīng)相對小 ? 應(yīng)具有大地安全治療窗 ? 用于治療慢性病而不是急性病 不適合制成口服緩控釋的藥物 ? 給藥劑量 ＞ 1g ? 半衰期 ＜ 1h ? 半衰期 ＞ 24h ? 不能在小腸下端有效吸收 ? 溶解度 ＜ mg / ml 影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計的因素 ? 理化因素 劑量大小 pKa、解離度和水溶性 分配系數(shù) 穩(wěn)定性 ? 生物因素 生物半衰期 吸收 代謝 緩釋、控釋制劑的設(shè)計 ? 藥物的選擇 ? 設(shè)計的要求 生物利用度 峰濃度與谷濃度之比 緩釋、控釋制劑的劑量計算 ⑴僅含緩釋或控釋部分，無速釋部分 ⑵既有緩釋或控釋部分，又有速釋部分 緩釋、控釋制劑的輔料 設(shè)計的要求 ? 生物利用度 (bioavailability) 應(yīng)在普通制劑的 80— 120%的范圍內(nèi) ? 吸收部位在胃小腸，設(shè)計每 12小時服一次 ? 結(jié)腸有吸收，可考慮 24小時服一次 ? 峰谷濃度之比 緩控釋制劑峰與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑。 s） ? 優(yōu)點 制備簡單方便（直接壓片、制粒壓片） 藥物釋放完全，生物利用度高 釋放速率可調(diào)性強 屬于一級和 Higuchi釋放 親水凝膠骨架藥物釋放機理 ? 親水性凝膠骨架遇水性介質(zhì)后 ， 表 面藥物先溶解 ? 然后在骨架與水性介質(zhì)交界處 ， 由 于水合作用形成凝膠 ， 在骨架周圍 形成一道稠厚的凝膠屏障 ， 內(nèi)部藥 物緩慢擴散至表面而溶于介質(zhì)中 ? 凝膠層繼續(xù)水化 ， 骨架溶脹 ， 延緩 藥物釋放 ? 骨架溶蝕 ， 水分向片芯滲透至骨架 完全溶蝕 ， 藥物全部釋放 親水凝膠骨架藥物釋放機理 ? 藥物擴散動力來自于骨架中藥物的濃度梯度，表現(xiàn)為先快后慢，可用 Higuchi方程描述 ? 釋藥過程是骨架溶蝕和藥物擴散的綜合效應(yīng)的過程 ? 水溶性藥物取決于藥物通過凝膠層的擴散速度 ? 疏水性藥物的釋放速率由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定 ? 凝膠骨架全部溶解，藥物全部釋放 阿米替林緩釋片（50mg/片） 骨架材料 羥丙基甲基纖維素（ HPMC） 【 處方 】 50mg 10mg 160mg 180mg 2mg 阿米替林 枸櫞酸 HPMC（ K4M） 乳糖 硬脂酸鎂 【 制法 】 將阿米替林與 HPMC混勻，枸櫞酸溶于乙醇中作潤濕劑制成軟材，制 粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得 胃內(nèi)滯留片 用密度低于胃液的釋藥系統(tǒng)可使其在胃中停留長時間并釋放藥物 普通片僅在胃內(nèi)留下過痕 滯留片懸浮在胃中直到完全溶解 胃內(nèi)滯留片組成 ? 主要材料： 骨架材料 親水性凝膠 HPMC 滯留材料 脂肪酸 (醇 )類 單硬脂酸甘油脂、鯨蠟酯 ?羥丙甲纖維素的作用：當(dāng)片劑和胃液接觸時在表面形成一層水性凝膠 屏障層，實際是一種不崩解的親水凝膠骨架片 ?脂肪酸類具有疏水性的同時保持其整體密度小于 呋喃唑酮胃漂浮片 【 處方 】 呋喃唑酮 十六烷醇 HPMC 丙烯酸樹脂 十二烷基硫酸鈉 硬脂酸鎂 100 g 70 g 43g 40 g 適量 適量 【 制備 】 將藥物和輔料充分混合，用 2％ HPMC水溶液制軟材， 過 18目篩制粒，于 40℃ 干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻 壓片。每片 120mg，硬度 ? 包衣 用空氣懸浮包衣技術(shù)包衣，進液速率為 20ml/min，包至每個片芯上 的衣層增重為 。 《 中國藥典 》 2023年版緩控釋制劑指導(dǎo)原則 體內(nèi)外相關(guān)性的三種相關(guān) ? 整體相關(guān) （點對點相關(guān)） 體外釋放與體內(nèi)吸收兩條曲線上對應(yīng)的各個時間點應(yīng)分別相關(guān) ? 參數(shù)相關(guān) 應(yīng)用統(tǒng)計矩分析原理建立體外釋放的平均時間對體內(nèi)平均滯留時 間之間相關(guān) ? 單點相關(guān)（部分相關(guān)） 將一個釋放時間點 （ t50%、 t100%） 與一個藥物動力學(xué)參數(shù)（ AUC、 Cmax或 tmax） 之間的單點相關(guān) 1. 體內(nèi)體外相關(guān)性的建立 ? 體外累計釋放率－時間的釋放曲線 如果緩釋 、 控釋 、 遲釋制劑的釋放行為隨外界條件變化而變化 ， 就應(yīng) 該另外再制備兩種供試品 （ 一種比原制劑釋放更慢；另一種更快 ） ， 研究影響其釋放快慢的外界條件 ， 并按體外釋放度實驗的最佳條件 ， 得到體外累積釋放－時間的釋放曲線 ? 體內(nèi)吸收率－時間的吸收曲線 根據(jù)單劑量較差試驗所得血藥濃度－時間曲線的數(shù)據(jù) ， 對在體內(nèi)吸收 呈 現(xiàn)單室模型的藥物 ， 可換算成吸收百分率－時間的體內(nèi)吸收曲線 藥物吸收百分率計算公式 ? 單室模型藥物 k— 由常數(shù)普通制劑求得的消除速度 Ct— 時間的血藥濃度 ?雙室模型藥物 簡化的 LooReegelman方程計算各時間點的吸收百分率 Wagner J G. Pharmacokiic absorption plots from oral d
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