【正文】 全溶蝕 ， 藥物全部釋放 親水凝膠骨架藥物釋放機(jī)理 ? 藥物擴(kuò)散動力來自于骨架中藥物的濃度梯度，表現(xiàn)為先快后慢，可用 Higuchi方程描述 ? 釋藥過程是骨架溶蝕和藥物擴(kuò)散的綜合效應(yīng)的過程 ? 水溶性藥物取決于藥物通過凝膠層的擴(kuò)散速度 ? 疏水性藥物的釋放速率由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定 ? 凝膠骨架全部溶解，藥物全部釋放 阿米替林緩釋片（50mg/片） 骨架材料 羥丙基甲基纖維素（ HPMC） 【 處方 】 50mg 10mg 160mg 180mg 2mg 阿米替林 枸櫞酸 HPMC（ K4M） 乳糖 硬脂酸鎂 【 制法 】 將阿米替林與 HPMC混勻，枸櫞酸溶于乙醇中作潤濕劑制成軟材，制 粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得 胃內(nèi)滯留片 用密度低于胃液的釋藥系統(tǒng)可使其在胃中停留長時間并釋放藥物 普通片僅在胃內(nèi)留下過痕 滯留片懸浮在胃中直到完全溶解 胃內(nèi)滯留片組成 ? 主要材料： 骨架材料 親水性凝膠 HPMC 滯留材料 脂肪酸 (醇 )類 單硬脂酸甘油脂、鯨蠟酯 ?羥丙甲纖維素的作用：當(dāng)片劑和胃液接觸時在表面形成一層水性凝膠 屏障層，實(shí)際是一種不崩解的親水凝膠骨架片 ?脂肪酸類具有疏水性的同時保持其整體密度小于 呋喃唑酮胃漂浮片 【 處方 】 呋喃唑酮 十六烷醇 HPMC 丙烯酸樹脂 十二烷基硫酸鈉 硬脂酸鎂 100 g 70 g 43g 40 g 適量 適量 【 制備 】 將藥物和輔料充分混合，用 2％ HPMC水溶液制軟材， 過 18目篩制粒，于 40℃ 干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻 壓片。 2. 膜控型緩控釋制劑 ? 主要是將含藥核心，用適宜的包衣液，采用一定的工藝制成均一包衣 膜，達(dá)到緩釋控釋目的 ? 包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑（或分散介質(zhì)）組成，根據(jù)膜的性 質(zhì)和需要可加入致孔劑、著色劑、抗粘劑和遮光劑等。每片 120mg，硬度 ? 包衣 用空氣懸浮包衣技術(shù)包衣，進(jìn)液速率為 20ml/min，包至每個片芯上 的衣層增重為 。需在局部（多為前臂內(nèi)側(cè)）作一小的切口，特殊 注射器將植入劑推入，如非降解材料還需手術(shù)取出 ? 膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型 ? 用途： 避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等 ? 生物降解聚合物、生物溶蝕性聚合物 聚乳酸（ PLA）、乳酸 /乙醇酸共聚物（ PLA/PGA,PLGA） 聚己酸內(nèi)酯、甲殼素甘油酯等 三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價 ? 體外釋放度試驗(yàn) ? 體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn) ? 體內(nèi)外相關(guān)性 －體外相關(guān)性的建立 －體外相關(guān)性檢驗(yàn) 1. 體外釋放度試驗(yàn)方法 ? 《 中國藥典 》 2023 版規(guī)定：緩釋、控釋的體外藥物釋放度試驗(yàn)采用溶 出儀進(jìn)行 BE廠葡萄糖酸奎尼丁在不同介質(zhì)中釋放曲線 BO廠葡萄糖酸奎尼丁在不同介質(zhì)中釋放曲線 2. 取樣點(diǎn)的設(shè)計 ? 體外釋放速率試驗(yàn)應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征 ， 滿足統(tǒng) 計學(xué)要求 ， 試驗(yàn)全過程的時間不應(yīng)低于給藥時間間隔 ， 累計釋放率要 求達(dá)到 90％ 以上 ? 第一點(diǎn)： — 2hr（累計釋放率約 30％） ? 第二點(diǎn)：中間取樣（累計釋放率約 50％） ? 第三點(diǎn)：最后取樣時間（累計釋放率 90％） ? 控釋制劑除以上三點(diǎn)外，還應(yīng)增加 2個取樣時間點(diǎn) ? 釋藥數(shù)據(jù)應(yīng)用 3種常用數(shù)學(xué)模型擬合，即零級方程、一級方程、 Higuchi方程 體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn) ? 生物利用度 是指劑型中藥物吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)的速度和程度 ? 生物等效性 是指一種藥物的不同制劑在相同的條件下，給以相同的劑量， 其吸收速度和程度的主要動力學(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異 ? 單次給藥 空腹?fàn)顟B(tài)下的吸收速度、程度的生物等效性及動力學(xué)特征 ? 多次給藥 給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后時的吸收速率與程度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度及波動情況 體內(nèi)外相關(guān)性 ? 指的是由制劑產(chǎn)生的生物學(xué)性質(zhì)或由生物學(xué)性質(zhì)衍生的參數(shù)（如 tmax、 Cmax或 AUC），與同一制劑的物理化學(xué)性質(zhì)（如體外釋放行為） 之間，建立了合理的定量關(guān)系 ? 緩釋 、 控釋 、 遲釋制劑要求進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn) ， 它反應(yīng)整個體外 釋放曲線與血藥濃度－時間之間的關(guān)系 。 《 中國藥典 》 2023年版緩控釋制劑指導(dǎo)原則 體內(nèi)外相關(guān)性的三種相關(guān) ? 整體相關(guān) （點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān)） 體外釋放與體內(nèi)吸收兩條曲線上對應(yīng)的各個時間點(diǎn)應(yīng)分別相關(guān) ? 參數(shù)相關(guān) 應(yīng)用統(tǒng)計矩分析原理建立體外釋放的平均時間對體內(nèi)平均滯留時 間之間相關(guān) ? 單點(diǎn)相關(guān)（部分相關(guān)） 將一個釋放時間點(diǎn) （ t50%、 t100%） 與一個藥物動力學(xué)參數(shù)（ AUC、 Cmax或 tmax） 之間的單點(diǎn)相關(guān) 1. 體內(nèi)體外相關(guān)性的建立 ? 體外累計釋放率－時間的釋放曲線 如果緩釋 、 控釋 、 遲釋制劑的釋放行為隨外界條件變化而變化 ， 就應(yīng) 該另外再制備兩種供試品 （ 一種比原制劑釋放更慢；另一種更快 ） ， 研究影響其釋放快慢的外界條件 ， 并按體外釋放度實(shí)驗(yàn)的最佳條件 ， 得到體外累積釋放－時間的釋放曲線 ? 體內(nèi)吸收率－時間的吸收曲線 根據(jù)單劑量較差試驗(yàn)所得血藥濃度－時間曲線的數(shù)據(jù) ， 對在體內(nèi)吸收 呈 現(xiàn)單室模型的藥物 ， 可換算成吸收百分率－時間的體內(nèi)吸收曲線 藥物吸收百分率計算公式 ? 單室模型藥物 k— 由常數(shù)普通制劑求得的消除速度 Ct— 時間的血藥濃度 ?雙室模型藥物 簡化的 LooReegelman方程計算各時間點(diǎn)的吸收百分率 Wagner J G. Pharmacokiic absorption plots from oral data alone or oral/intravenous data and an exact LooRiegelman equation. J Pharm Sci, 72:838842, 1983. 0~? ?kAUC ? F ? ?Ct ? kAUC0~t ? ?100% a 2. 體內(nèi) 體外相關(guān)性檢驗(yàn) ? 當(dāng)體外藥物釋放為體內(nèi)藥物吸收的限速因素時 ， 利用線性最小二乘法 回歸原理 ， 將同批試樣體外釋放曲線和體內(nèi)吸收曲線上對應(yīng)的各個時 間點(diǎn)的釋放率和吸收率回歸 ， 得直線回歸方程 ? 直線的相關(guān)系數(shù)大于臨界相關(guān)系數(shù)（ P＜ ）可確定體內(nèi)外相關(guān) ? 當(dāng)血藥濃度 （ 或主藥代謝物濃度 ） 與臨床治療濃度 （ 或有害濃度 ） 之 間的線性關(guān)系明確或可以預(yù)測時 ， 可用血藥濃度測定法 ， 否則藥理效 應(yīng)法評價緩釋 、 控釋制劑的安全性與有效性 第三節(jié) 口服定時和定位釋藥系統(tǒng) 一、口服定時釋藥系統(tǒng)