藥研發(fā)非臨床毒理學(xué)評價(存儲版)
【正文】 ）通過上述資料的獲得，達到預(yù)測人類臨床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的。 長期毒性試驗 ? 基本原則 –執(zhí)行 GLP –整體性 –研究結(jié)果與其它藥理毒理試驗互為印證、說明和補充 –具體問題具體分析 –隨機、對照、重復(fù) 長期毒性試驗 ? 動物 ? in vitro體系篩選實驗動物種屬或品系 ? 理想動物 – 對受試物生物轉(zhuǎn)化與人體相近 – 對受試物敏感 – 已有大量歷史對照數(shù)據(jù) ? 二種動物，嚙齒類首選大鼠，非嚙齒類用 Beagle犬 , 必要時用猴、豬等 ? 符合等級要求 ? 來源、品系、遺傳背景清楚，有動物質(zhì)量合格證 ? 大鼠 69 w， Beagle犬 612 m,體重 CV≤20 ％ ? ♂♀各半 ? 必要時，可用疾病模型動物進行試驗 ? Duration ≥6m, natural death ( rat: 1y 15%, %, 2y7080%) 長期毒性試驗 ? 給藥途徑 – 與臨床用藥途徑一致 – 臨床 iv , 大鼠給藥＞ 1月， ip代替 – im或 sc應(yīng)變換注射部位 – 必要時改變給藥途徑但應(yīng)說明原因 ? 分組 – 三個給藥組 , 單位： mg(ml,IU)/kg 或 /m2 – 不等濃度等容量給藥 – 低劑量組－高于有效劑量，不出現(xiàn)毒性 – 中劑量組－輕微或中等度毒性 – 高劑量組－明顯 /嚴(yán)重毒性，或個別動物死亡 – 空白對照－溶媒或賦形劑 ? 溶媒或賦形劑有毒性時則增加正常對照組 – 陽性對照 長期毒性試驗 ? 測試次數(shù) ? 能反映動態(tài)變化 – 一般行為、食量每天觀察記錄 – 大鼠體重每周一次 – 大動物生理指標(biāo)每半月一次 – 大動物 ECG Ⅱ 導(dǎo)聯(lián)，給藥前、給藥期間、停藥及恢復(fù)期均要檢測 – 發(fā)現(xiàn)有陽性指標(biāo)應(yīng)加大觀察密度 ? 綜合評價長毒結(jié)果 – 結(jié)合藥學(xué)，藥理學(xué)、 PK、 TK和其它毒理學(xué)研究 (+臨床研究 )，綜合評價 – 找到：不良反應(yīng) (Tamp。必要時求不同性別 LD50 – 劑量－反應(yīng)、時間－反應(yīng)關(guān)系 – 反應(yīng)可能涉及組織、器官或系統(tǒng) – 肉眼病變和組織病檢，初步判斷毒性靶器官 – 病檢報告應(yīng)附：病檢者簽名 +單位蓋章 +病理照片 – 確定 NOAEL、 MTD、 ALD etc，初步判斷受試物的安全范圍 急性毒性試驗 ? 綜合評價 ? 判斷反應(yīng)與藥物作用相關(guān)性： – 時間、發(fā)生率、劑量 反應(yīng)關(guān)系 – 動物種屬及背景數(shù)據(jù) – 病理學(xué)檢查結(jié)果 – 同類藥物特點 ? 安全范圍、毒性嚴(yán)重程度及可恢復(fù)性 ? 毒性作用靶器官 – 毒性可能涉及部位 – 大體解剖和組織病理學(xué)檢查結(jié)果 長期毒性試驗 ? 第一階段 ? （ 1）兩種品系、 35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑； ? （ 2）器官毒性試驗、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查； ? （ 3）致突變活性第二階段篩選； ? （ 4）生殖毒性試驗； ? （ 5）受試動物的藥代動力學(xué)研究； ? （ 6）行為試驗； ? （ 7）協(xié)同、增效、拮抗作用。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測提供重要信息。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。（可以是遲發(fā)效應(yīng)） 毒性作用類別 ? 生殖毒性
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