藥研發(fā)非臨床毒理學評價-在線瀏覽
2025-07-13 18:22本頁面
【正文】 別 ? 毒性反應 (toxic reaction ) 在 治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥 時 間 過長或體內藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應。 特點 ：因藥因人而異，與藥物效應及劑量無關，用藥理拮抗藥解救無效。藥理遺傳異常所致。 ? 致癌性（ carcinogenesis） 屬于 長期用藥產(chǎn)生的毒性，包括遺傳毒性致癌物、非遺傳毒性致癌物。 ? 發(fā)育毒性：關注藥物對胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。 毒性作用類別 ? 致突變與遺傳毒性 (mutagenesis and geic toxicity ) 藥物 損傷遺傳物質而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性）。 ? 量反應 ：毒性效應的強弱呈連續(xù)增減的量變，稱為量反應。 ? 質反應 ：毒性效應以全或無、陰性或陽性等表示，稱為質反應。 相關測定數(shù)據(jù) ? 最大無毒性反應劑量 （ no observed adverse effect level, NOAEL) ： 指受試物在一定時間內，按一定方式與機體接觸，用靈敏的現(xiàn)代檢測方法和觀察指標未發(fā)現(xiàn)損害作用的最高劑量 ? 最小毒性反應劑量 ：出現(xiàn)毒性反應的最小劑量 ? 最大耐受量 （ maximal tolerance dose，MTD）：不引起受試動物死亡的最高劑量 相關測定數(shù)據(jù) ? 最小致死劑量 （ minimal lethal dose，MLD）：引起個別受試動物出現(xiàn)死亡的劑量 ? 半數(shù)有效量 （ median effective dose, ED50）：能引起 50%的動物或實驗標本產(chǎn)生反應的濃度或劑量。 相關測定數(shù)據(jù) ? 治療指數(shù) ： TI= LD50/ ED50 ? 藥物實驗動物的 LD50和 ED50的比值稱為治療指數(shù)（ therapeutic index, TI），用以表示藥物的安全性。值越大越安全。 新藥臨床前毒理學 涉及 全身毒性和局部毒性研究。 新藥臨床前毒理學 ?目的 ?意義 ?局限性 ?申報資料 ?評價程序 新藥臨床前毒理學研究目的 ? 毒性劑量 Toxic Dose ? 安全劑量范圍 Safety margin ? 毒性反應 Toxic reaction: 性質、程度、量毒關系、產(chǎn)生、達峰、持續(xù)時間及反復產(chǎn)生毒性反應時間、遲發(fā)性、蓄積性、耐受性 ? 尋找毒性反應靶器官 Target Organ ? 毒性反應是否可逆 Reversibility ? 解毒或解救措施 Antidote ? 確保臨床用藥安全 (重點監(jiān)測指標 ) 新藥臨床前毒理學研究意義 ? （ 1）通過動物實驗以確立：出現(xiàn)毒性反應的癥狀、程度、劑量、時間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍。 新藥臨床前評價局限性 ? 種屬差異：假陽性或假陰性 ? 實驗動物數(shù)量有限 ? 健康狀態(tài)不同 ? 研究方法的局限 藥理毒理研究申報資料 ? 藥理毒理研究資料綜述，主要藥效學試驗，一般藥理試驗，急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復方制劑中多成分的相互影響試驗、致突變試驗，生殖毒性試驗，致癌試驗，依賴性試驗，動物藥代動力學試驗。短期致癌試驗高劑量 =MTD ? 為 Ⅰ 期臨床試驗起始劑量選擇：細胞毒類抗癌藥， I期臨床起始劑量 = 1/10 LD50
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