【正文】 青 霉 素 類 天然青霉素 (如青霉素 G) 耐酶青霉素 (如甲氧苯青霉素 ) 廣譜青霉素 (如氨芐青霉素 ) 頭 孢 菌 素 類 第一代 (如頭孢唑林 ) 第二代 (如頭孢呋新 ) 第三代 (如頭孢哌酮 ) 第四代 (如頭孢匹羅 ) 非典型 ?內(nèi)酰胺類 ?內(nèi)酰胺酶抑制劑 (如舒巴坦 ) 單環(huán)類 (氨曲南 ) 頭霉素類 (如頭孢美唑 ) 碳青霉烯類 (如亞胺培南 ) 頭孢烯類 (如氟氧頭孢 ) ?內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)圖 (1) ? N S COOH O RCONH 青霉素主核 6氨基青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu) （ ?： ?內(nèi)酰胺環(huán)） S COOH R1CONH O N R ? ?內(nèi)酰胺酶作用點 ?內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)圖 (2) 頭孢菌素主核 7氨基頭孢烷酸的基本結(jié)構(gòu) （ ?： ?內(nèi)酰胺環(huán)） ?內(nèi)酰胺抗生素對抗 ?內(nèi)酰胺 酶的水解作用的途徑 提高 ?內(nèi)酰胺抗生素對 ?內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，使其不被破壞。否則就失去了 二藥伍用制成合劑的價值。 治療產(chǎn) ESBLs細菌感染的抗生素選擇 ?內(nèi)酰胺抗生素 / ?內(nèi)酰胺酶抑制劑 頭霉素類抗生素（如頭孢西丁、頭孢美唑等） 碳青霉烯類抗生素 頭孢菌素（包括第四代）不推薦使用 非 ?內(nèi)酰胺類抗生素（如氨基甙類、喹諾酮類）， 但也可能通過其他機制產(chǎn)生耐藥 AmpC ?內(nèi)酰胺酶 AmpC ?內(nèi)酰胺酶的分類 根據(jù)其編碼基因的存在位置可分為： 1. 質(zhì)粒型 AmpC ? 內(nèi)酰胺酶 2. 染色體型 AmpC ? 內(nèi)酰胺酶 根據(jù)其表達水平是否能被 ? 內(nèi)酰胺抗生素等誘導可分為： 1. 誘導性 AmpC ? 內(nèi)酰胺酶 2. 非誘導性 AmpC ? 內(nèi)酰胺酶 染色體型 AmpC ? 內(nèi)酰胺酶 誘導性 AmpC ? 內(nèi)酰胺酶：存在于陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸 桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根氏菌、粘質(zhì)沙雷氏 菌、普羅威登氏菌、耶爾森氏菌、變形桿菌、不動桿菌 及銅綠假單包菌等菌中 非誘導性 AmpC ? 內(nèi)酰胺酶：存在于大腸桿菌、克雷伯 桿菌及志賀氏菌等菌中 質(zhì)粒型 AmpC ?內(nèi)酰胺酶 報 道 者 報道時間 發(fā)現(xiàn)國家或地區(qū) 產(chǎn) 酶 細 菌 MIR1 Papanicolaou 等 1990 美國 肺炎克雷伯桿菌 CMY1 Bauernfeind 等 1989 韓國 肺炎克雷伯桿菌 BIL1 Fosberry 等 1994 巴基斯坦 大腸桿菌 FOX1 Gonzalez Leiza 等 1994 阿根廷 肺炎克雷伯桿菌 CMY2 Bauernfeind 等 1996 希臘、土耳其、德國、美國 肺炎克雷伯桿菌 MOX1 Horri 等 1994 日本 肺炎克雷伯桿菌 DHA1 Barnaud 等 1998 沙特阿拉伯 腸炎沙門氏桿菌 LAT1 Tzouvelekis 等 1993 希臘 肺炎克雷伯桿菌 FOX2 Bauernfeind 等 1997 危地馬拉 大腸桿菌 ACT1 Bradford 等 1997 美國 肺炎克雷伯桿菌 FOX3 Marchese 等 1998 意大利 產(chǎn)酸克雷伯桿菌 LAT2 Gazouli 等 1996 希臘 肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌 CMY3 Bret 等 1998 法國 奇異變形桿菌 CMY4 Verdet 等 1998 突尼斯 奇異變形桿菌 ACC1 Bauernfeind 等 1998 德國 肺炎克雷伯桿菌 LAT3 Gazouli 等 1998 希臘 大腸桿菌 LAT4 Gazouli 等 1998 希臘 大腸桿菌 MOX2 BoyerMariotte 等 1998 希臘 肺炎克雷伯桿菌 CMY— 5 Wu 等 1999 瑞典 產(chǎn)酸克雷伯桿菌 CMY8 Yan 等 2022 臺灣 肺炎克雷伯桿菌 DHA2 Fortineau 等 2022 法國 肺炎克雷伯桿菌 除 DHA1/2外，其他質(zhì)粒型 AmpC ? 內(nèi)酰胺酶的表達水平不受 ? 內(nèi)酰胺抗生素等因素的影響 ?內(nèi)酰胺抗生素對高產(chǎn) AmpC酶細菌的體外抗菌活性 高產(chǎn) AmpC酶的細菌對大多數(shù) ?內(nèi)酰胺類 抗生素 (包括青霉素類、頭霉素類、單環(huán) 類抗生素及絕大多數(shù)頭孢菌素類）均表 現(xiàn)為耐藥。 （ 5） 在我國某些細菌對喹諾酮類藥物的耐藥發(fā)展很快 。桿菌 G+球菌 G175。某些品種，如阿齊霉素，對呼吸系感染的重要致病菌 G桿菌中的流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性。 因前者是人工的，后者是自然產(chǎn)生的，正是由于人工因素擾亂了微生態(tài)，才產(chǎn)生了超級耐藥細菌，比如以萬古霉素為營養(yǎng)物的超級耐藥腸球菌。 抗菌藥物投藥間隔的新觀點 時間依賴抗菌藥物 其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過 MIC的時間，而與血藥峰濃度關系不大。 喹諾酮類抗菌藥物的耐藥問題 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 抗菌活性與藥動學特點： 目前應用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，其抗菌活性范圍主要在于 G+球菌、 G球菌、 G+桿菌及支原體、衣原體、軍團菌等，除個別新的品種外，一般對 G桿菌無效。最近才開始在臨床應用的曲伐沙星，在亞洲地區(qū)就有 %大腸桿菌對其耐藥。 （ 1）神經(jīng)系統(tǒng)不良反應如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等發(fā)生率較高，嚴懲時可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。有的學者建議，醫(yī)院內(nèi)細菌對第三代頭孢菌素的耐藥率一旦 超過 30%，就應當暫停其使用而策略性更換藥物。 三種酶抑制劑對不同類型 ?內(nèi)酰胺酶抑制能力比較（ 2） ?內(nèi)酰胺酶 （分子結(jié)構(gòu)分型） IC50（ 181。M ） 克拉維酸 舒巴坦 他唑巴坦 A類 PC1（金黃色葡萄球菌） TEM1 TEM2 TEM6 TEM12 SHV1 SHV2 SHV5 B類 L1 C類 P99 BIL1 FOX1 D類 OXA1 400 100 360 100