20xx年醫(yī)學(xué)專題—第十章-抗高血壓藥及利尿藥-預(yù)覽頁
【正文】 轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管(xu232。guǎn)緊張素醛固酮系統(tǒng),是一種復(fù)雜的調(diào)節(jié)血流量、電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必須的高效(ɡāo xi224。,第二十三頁，共一百零三頁。 血管緊張素Ⅱ是一種作用極強(qiáng)的肽類血管收縮劑，在高血壓病中產(chǎn)生重要作用。i)3類 1.含巰基的ACE抑制劑 卡托普利 2.二羧基的ACE抑制劑 馬來酸依那普利 3.含有膦?；腁CE抑制劑 福辛普利,第二十五頁，共一百零三頁。 用途：作為抗高血壓藥物的先導(dǎo)物,第二十六頁，共一百零三頁。,結(jié)果表明： 1.帶負(fù)電荷的氨基酸底物的羧基接到了酶的帶正電荷的Arg145的氨基上。,卡托普利 Captopril,巰甲丙脯酸,開博通,第二十九頁，共一百零三頁。,結(jié)構(gòu)(ji233。u) 兩個(gè)手性碳 (S，S),第三十一頁，共一百零三頁。)被氧化，發(fā)生而聚反應(yīng)形成二硫鍵 代謝：40℅50℅藥物以原形排泄，剩下的以二巰聚合體或卡托普利半胱氨酸二硫化物形式排泄。n chu225。ngshī) —與結(jié)構(gòu)中含巰基有關(guān) 蛋白尿,第三十五頁，共一百零三頁。,二羧基(suō jī)的ACE抑制劑,馬來酸依那普利,第三十九頁，共一百零三頁。u)衍化,第四十一頁，共一百零三頁。,賴諾普利,用賴氨酸取代L丙氨酸 無須酯化羧基 活性很強(qiáng) 口服吸收性好 服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合 不經(jīng)肝臟代謝，以原形(yu225。n yǒu)膦酰基的ACE抑制劑 福辛普利,含磷酰結(jié)構(gòu) 以磷?；cACE酶的Zn++結(jié)合(ji233。guǎn)緊張素II受體拮抗劑,直接作用于血管(xu232。nɡ li232。,計(jì)算機(jī)模擬設(shè)計(jì)了1芐基咪唑5乙酸(yǐ suān)衍生物 ——在體外能拮抗血管緊張素II的受體 ——有較好的選擇性 ——但作用很弱,藥物(y224。ow249。,結(jié)構(gòu)(ji233。,本品能特異性的拮抗血管緊張素Ⅱ受體AT1，阻斷循環(huán)和局部組織中血管緊張素Ⅱ所致的動(dòng)脈血管收縮，交感神經(jīng)興奮和壓力感受其敏感性增加等效應(yīng)，強(qiáng)力持久的降低血壓使收縮和舒張壓均下降(xi224。n)受體、M膽堿受體、多巴胺受體、5HT受體等無作用 代謝物也有抗高血壓活性,作用(zu242。n chu225。,氯沙坦的合成(h233。,構(gòu)效關(guān)系(guān x236。zǐ)拮抗劑,作用機(jī)理 ：Ｃa2﹢是興奮收縮偶聯(lián)作用的關(guān)鍵元素，興奮收縮偶聯(lián)作用發(fā)生在心血管系統(tǒng)內(nèi)，Ｃa2﹢扮演了細(xì)胞信使的角色，能夠聯(lián)結(jié)細(xì)胞內(nèi)外的興奮效應(yīng)。 依據(jù)(yīj249。hu224。ix237。y242。ng),作用于心肌和血管平滑肌細(xì)胞 以電活動(dòng)形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播(chu225。y242。g242。n s249。g242。tǐ)結(jié)構(gòu),第七十一頁，共一百零三頁。n chu225。y242。,臨床(l237。ng)于原發(fā)性高血壓 ——對(duì)高血壓急癥和重度高血壓療效較好 對(duì)頑固性心力衰竭也有良好的療效,第七十四頁，共一百零三頁。 p237。ngsh236。ng)路線,第七十八頁，共一百零三頁。o xi224。u)通式,第八十頁，共一百零三頁。i)取代基大多數(shù)為低級(jí)烷烴 3，5－二位取代基為甲酸酯基 ——如換為乙酸酯基則活性降低 C4為手性時(shí)，有立體選擇作用 ——S異構(gòu)體的活性大于R異構(gòu)體 4位苯環(huán)上取代基應(yīng)為吸電基團(tuán) ——位于鄰、間位為宜,第八十一頁，共一百零三頁。,苯硫氮卓類,結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性碳原子，具有四個(gè)立體異構(gòu)體，即反式d和l異構(gòu)體，以及順式d和l異構(gòu)體，活性大小順序?yàn)轫樖絛順式dl順式l反式dl體,臨床僅用dcis異構(gòu)體。,具有手性中心、光學(xué)異構(gòu)體 化學(xué)(hu224。)降解條件、酸堿水溶液中均能保持不變，口服后經(jīng)肝臟代謝，生物利用度為20%,第八十五頁，共一百零三頁。芐普地爾本身具有高脂溶性。,第二節(jié) 利尿藥,大多數(shù)利尿藥會(huì)影響原尿的重吸收，也會(huì)影響K*，Na*，Cl等各種電解質(zhì)的濃度和組成(zǔ ch233。 在臨床上利尿藥常作為抗高血壓藥物。3利尿藥間接使細(xì)胞內(nèi)Na+降低，阻止了高血壓患者的鈉鈣交換倒流，也調(diào)節(jié)了血壓,第八十九頁，共一百零三頁。,碳酸酐酶抑制劑,催化二氧化碳和水生成碳酸的一種酶，碳酸可解離為H+和HCO3，而H+在腎小管腔中可與Na+交換，使Na+被吸收。結(jié)果使Na+排出量增加而產(chǎn)生利尿作用,第九十一頁，共一百零三頁。,鈉氯協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎn y249。,氫氯噻嗪,因氫氯噻嗪中磺?；奈娮有?yīng)，氫氯噻嗪具有(j249。 w249。tā)降壓藥聯(lián)合應(yīng)用治療原發(fā)性高血壓,臨床(l237。n)抑制劑,藥物作用于腎髓襻上升支的粗段，抑制鉀鈉氯協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，影響尿的稀釋和濃縮(n243。,阻斷(zǔ du224。,鹽皮質(zhì)激素受體阻斷(zǔ du224。,第一百頁，共一百零三頁。 5.寫出硝苯地平的合成路線。n),1.抑制ACE的生成，對(duì)血管、腎等有直接作用；影響交感神經(jīng)系統(tǒng)及醛固酮的分泌；減少緩激肽的降解。ng)總結(jié),第十章抗高血壓藥和利尿藥。研究(y225。經(jīng)口服給藥，依那普利水解代謝活化為依那普利
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