【正文】 例 (不合格品 ) ? 不合格品的處理流程： ? 收集： – 分類收集 – 存放區(qū)域和容器規(guī)定 – 標(biāo)識 ? 存放 – 定置管理 – 專人管理 – 不合格品臺帳 ? 處理審批 – 物料部門申請 – QA人員審核 – QM/生產(chǎn)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過程示例 (銷毀 ) – 審批 ? 物料部門申請 ? QA審核 ? QM、財務(wù)、企業(yè)負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn) – 銷毀方式 ? 活性物質(zhì)的處理 ? 印字包裝材料的銷毀 – 銷毀的監(jiān)督 ? 安全、環(huán)保部門 ? QA – 銷毀記錄的管理 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 ? 物料標(biāo)準(zhǔn)：符合藥品標(biāo)準(zhǔn) , 企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 物料管理：購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度。 生產(chǎn)加工活動 物料 產(chǎn)品 輸入 輸出 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料 GMP管理流程 倉貯控制 發(fā)放與領(lǐng)用 工序之間轉(zhuǎn)移 物料驗收 供應(yīng)商認(rèn)證 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過程 ? 采購 ? 接收 ? 取樣 ? 儲存 ? 發(fā)放與領(lǐng)用 ? 稱量 ? 工序之間轉(zhuǎn)移 ? 不合格品管理 ? 返回產(chǎn)品 ? 物料平衡 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商認(rèn)證 制訂標(biāo)準(zhǔn) 供應(yīng)商篩選 重要供應(yīng)商現(xiàn)場審計 樣品測試 (小樣 ,大樣 ) 批準(zhǔn)采購 定期回訪 ,再審計 物料 GMP管理流程 質(zhì)量部會同物資部進(jìn)行供應(yīng)商認(rèn)證，建立合格供應(yīng)商檔案及目錄。 安裝確認(rèn) 運行確認(rèn) 性能確認(rèn) 運行 維護(hù) 清潔 操作 保養(yǎng) 滅菌 報廢 設(shè)備預(yù)確認(rèn) 驗收 更新改造 新購設(shè)備 請修 驗收 檢修 驗證 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： (四 ) 物料 GMP管理系統(tǒng) 倉貯控制 發(fā)放與領(lǐng)用 工序之間轉(zhuǎn)移 物料驗收 供應(yīng)商認(rèn)證 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： （ 五 ） 生產(chǎn)過程控制系統(tǒng) 生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控功能圖 質(zhì)量部 QA QC 總經(jīng)理 標(biāo)準(zhǔn)化管理 供應(yīng)商審計 物料倉儲檢查 片劑車間質(zhì)量檢查 針劑車間質(zhì)量檢查 外用藥車間質(zhì)量檢查 工程保障檢查 質(zhì)量檢驗過程控制 批審核放行 技術(shù)檔案管理 GMP自檢 用戶投訴 包裝材料檢查 潔凈度檢測 工藝用水檢驗 原輔料檢驗 半成品檢驗 成品檢驗 微生物檢查 無菌檢查 質(zhì)量穩(wěn)定性評價 技術(shù)質(zhì)量部 原料藥車間質(zhì)量檢查 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： 標(biāo)準(zhǔn)制定 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的管理 標(biāo)準(zhǔn)品、對照品的管理 滴定液的管理 標(biāo)準(zhǔn)菌株的管理 檢驗器具 ,儀器的校正 標(biāo)準(zhǔn)操作 檢驗規(guī)程 各種檢驗儀器的操作規(guī)程 實驗室管理 實驗室安全管理規(guī)程 實驗室清潔管理規(guī)程 留樣穩(wěn)定性觀察管理規(guī)程 檢驗記錄的管理規(guī)程 （六）質(zhì)量檢測控制系統(tǒng) 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： （七）文件控制系統(tǒng) 文 件 系 統(tǒng) 管理標(biāo)準(zhǔn)（ MS） 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（ TS） 標(biāo)準(zhǔn) 操作標(biāo)準(zhǔn)（ OS） 驗證文件（ V） 文件系統(tǒng) 批生產(chǎn)記錄（ BPR） 檢驗記錄 質(zhì)量管理記錄 記錄 設(shè)備操作維修保養(yǎng)記錄 銷售記錄 有關(guān)單、卡、證、書、帳等 其它記錄 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： （七）文件控制系統(tǒng) 新文件產(chǎn)生流程圖 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： （七）文件控制系統(tǒng) 現(xiàn)行文件的修訂流程圖 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： （七）文件控制系統(tǒng) 工藝規(guī)程修訂流程圖 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： 驗證委員會主任 工程部、質(zhì)量部、生產(chǎn)車間 質(zhì)量部、生產(chǎn)車間、工程部 工程部、質(zhì)量部 技術(shù)中試部、質(zhì)量部、生產(chǎn)車間 技術(shù)中試部、質(zhì)量部、生產(chǎn)車間 （八）驗證管理控制系統(tǒng) 驗證的組織機(jī)構(gòu) 設(shè)施、設(shè)備驗證 清潔、消毒驗證 計量器具校驗驗證 工藝驗證 產(chǎn)品驗證 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： （八）驗證管理控制系統(tǒng) 驗證實施流程圖 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： （九）用戶抱怨控制系統(tǒng) 用戶意見處理規(guī)程 退貨處理規(guī)程 用戶訪問管理規(guī)程 產(chǎn)品回收規(guī)程 不良反應(yīng)報告處理規(guī)程 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： （九）用戶抱怨控制系統(tǒng) 企業(yè)內(nèi)部職工 用戶訪問 退貨分析 對產(chǎn)品缺陷的意見 嚴(yán)重用戶意見 輕微用戶意見 重要用戶意見 組織調(diào)查 臨床、研發(fā)、質(zhì)量、技術(shù) 生產(chǎn) 、物料、設(shè)備 調(diào)查報告、糾正措施 通知 ,上報 有關(guān)用戶 藥監(jiān)管理部門 有關(guān)部門 歸檔 正確 部分正確 誤解 QA 企業(yè)外部用戶 制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) （ 二 ） 公用工程控制系統(tǒng) （ 三 ） 設(shè)備控制系統(tǒng) （ 四 ） 物料控制系統(tǒng) （ 五 ） 生產(chǎn)過程控制系統(tǒng) （ 六 ） 質(zhì)量檢測控制系統(tǒng) （ 七 ） 文件控制系統(tǒng) （ 八 ） 驗證控制系統(tǒng) （ 九 ） 用戶抱怨控制系統(tǒng) 制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 (一 ) 物料系統(tǒng) GMP管理 (流程 ,過程 ) (二 ) GMP關(guān)于物料管理的要求 ? 實例 :麻醉品 ,精神類特殊物料的現(xiàn)場管理 (三 ) 供應(yīng)商審計 ? 前期評估 ? 過程控制 ? 動態(tài)管理 ? 實例 :與供應(yīng)商“技術(shù)共進(jìn)”實現(xiàn)復(fù)合鋁內(nèi)包裝材料技術(shù)升級 (四 ) 倉儲和稱量系統(tǒng)管理及自檢 ? 實例 :因稱量高活性原料引起產(chǎn)品交叉污染 (五 )供應(yīng)商審計調(diào)查表及檢查清單 ? 供應(yīng)商審計調(diào)查表 ? 供應(yīng)商審計檢查清單 ? 物料管理系統(tǒng)自檢主要內(nèi)容及易出現(xiàn)的問題 制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (一 ) 生產(chǎn)系統(tǒng) GMP管理 ? 生產(chǎn)過程管理 ? 批生產(chǎn)記錄 (物料平衡 ) ? 設(shè)備清潔與清潔驗證 (殘余物限度確定 ) ? 實例 :換品種清場活性殘余物限度確定及檢測方法 ? 工藝驗證 (主要工藝參數(shù)確認(rèn) ) ? 防止污染及交叉污染 ? 實例 :固體制劑全密閉物料轉(zhuǎn)運系統(tǒng)防止粉塵交叉污染 (二 ) 生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 ? 固體制劑制粒工序?qū)徲嫏z查 ? 固體制劑壓片工序?qū)徲嫏z查 ? 固體制劑包衣工序?qū)徲嫏z查 ? 生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢主要內(nèi)容及易出現(xiàn)的問題 四 .GMP自檢方法實踐的一點體會 物料 GMP管理系統(tǒng) 物料是藥品生產(chǎn)的物質(zhì)基礎(chǔ)，沒有質(zhì)量合格的物料就不 可能生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，而不規(guī)范的物料管理必然引起物 料混淆、差錯、交叉污染。 ?組織機(jī)構(gòu) ?職務(wù)說明書 (任職條件 ) ?培訓(xùn) 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) (一般組織機(jī)構(gòu)圖 ) 總經(jīng)理 市場營銷部 市場部 銷售部 技術(shù)質(zhì)量部 資金財務(wù)部 質(zhì)量部 技術(shù)中試部 人力資源部 生產(chǎn)管理部 行政部 工程部 生產(chǎn)車間 物資部 外用藥車間 原料藥車間 針劑車間 片劑二車間 片劑一車間 QC QA 辦公室 信息中心 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) 人員培訓(xùn)流程圖 公司規(guī)章制度 進(jìn)公司培訓(xùn) 考 核 崗位培訓(xùn) 考核、上崗證 上 崗 專業(yè)知識 崗位操作規(guī)程 崗位操作技能 . . . . . . GMP 所有培訓(xùn)考核等均存入培訓(xùn)檔案 不合格 不合格 調(diào) 崗 每年一次 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) 生產(chǎn)操作人員個人衛(wèi)生控制流程圖 患 病 新進(jìn)人員 健康檢查 在崗人員 上 崗 潔凈區(qū)內(nèi)個人衛(wèi)生管理規(guī)程 包裝區(qū)內(nèi)個人衛(wèi)生管理規(guī)程 工作服清洗、消毒、管理規(guī)程等 離崗治療或限定 工作崗位 進(jìn)公司前 一次 /年 所有健康檢查、 患病及治療史 均存入健康檔案 不合格 上崗前 合格 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （二）公用工程控制系統(tǒng) 空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng) 工藝用水處理系統(tǒng) 壓縮空氣與真空系統(tǒng)等 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 操作規(guī)程 維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程 清潔、消毒、滅菌規(guī)程 日常監(jiān)測規(guī)程 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： （三）設(shè)備控制系統(tǒng) 對生產(chǎn)設(shè)備的控制主要分為驗證、運行、維護(hù)三個階段 設(shè)備控制系統(tǒng) 新購設(shè)備進(jìn)行完整的設(shè)備驗證； 搬遷設(shè)備進(jìn)行設(shè)備變更驗證； 計量器具制定管理規(guī)程、年度校驗計劃并定期校驗。 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料 GMP管理系統(tǒng) ? 物料與生產(chǎn)密不可分 ? 以物料為線條，以生產(chǎn)活動為主導(dǎo)，是實現(xiàn)整個制藥企業(yè)管理的關(guān)鍵。 標(biāo)簽使用、發(fā)放、銷毀均有記錄。 – 生產(chǎn)用菌毒種與報批生產(chǎn)工藝一致。 ? 《 注冊證 》 、 《 批件 》 的有效期 、 生產(chǎn)國 ， 進(jìn)口包裝的標(biāo)簽上 ，應(yīng)注明藥品的名稱 、 注冊證號 ， 并有中文標(biāo)識 。 ?在供應(yīng)商生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及其它注冊證照等發(fā)生變更時， 能及時獲得信息，達(dá)到更新供應(yīng)商資料或采取其它相應(yīng)措施。 – 根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量 – 以“肉眼不可見”作為殘余物限量 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 殘余物限度的確定方法： ? 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定： – 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 – 對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此法確定其殘余物限量。 – 因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮。可以作為適合所有產(chǎn)品的通用的限度。 – 這是調(diào)換品種生產(chǎn)時設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)?？梢杂糜诜腔钚猿煞秩?賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物 等的限量確定，因這些成分有時中毒劑量極高，所以應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定，對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此方法確定其殘余物限量。 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量 需以 治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積 為依據(jù)折算。劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此方法確定的殘余限量。 ? 進(jìn)行清潔驗證時，企業(yè)可以根據(jù)殘余物類型及企業(yè)自身的具體條件選擇不同的分析方法。本法回收率在 50～ 70％以上（殘余物含量在～ 100ppm時），操作者間的誤差可在 5％以下。根據(jù)對 GMP的理解，生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)清潔后，不存在肉眼可見的殘余物，已成為設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。選擇取樣方法時，應(yīng)注意不能給設(shè)備表面帶來新的殘余物、異物、或微生物污染。 常用取樣方法的優(yōu)缺點 取樣方法 優(yōu)點 缺點 擦拭法 可以根據(jù)需要選擇取樣點 較難取樣的部位 (角落 ,縫隙 ),不易定量 沖洗法（對最終沖洗液取樣） 能夠覆蓋大片表面積，并可達(dá)到擦拭法不易接近的部位。 標(biāo)準(zhǔn)不