【正文】 間限制的步驟。 在供應(yīng)商生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及其它注冊(cè)證明等發(fā)生變更時(shí)，能及時(shí)獲得信息，達(dá)到更新供應(yīng)商資料可采取其它相應(yīng)措施。 ? 復(fù)印件應(yīng)有供貨單位質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)的原印章。 ? 接觸藥品氣體介質(zhì)的質(zhì)量符合性 藥典標(biāo)準(zhǔn)：氧氣 醫(yī)用氧 惰性氣體：如氫氣 高純氫 （ ≥%） 壓縮空氣或真空系統(tǒng) ? 三級(jí)過濾 ? 注射劑的終端過濾 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 特殊物料的管理 ? 生物制品的菌毒種管理 生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須使用經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的菌種或病毒種進(jìn)行生產(chǎn)。 ? 標(biāo)簽由專庫(kù)或?qū)９翊娣?，憑批生產(chǎn)指令發(fā)放，按實(shí)際需要量領(lǐng)取。藥品生產(chǎn)是物料流轉(zhuǎn)的過程，涉及企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量管理的所有部門。 搬遷設(shè)備運(yùn)行設(shè)備變更驗(yàn)證。 ?組織機(jī)構(gòu) ?職務(wù)說明書（任職條件） ?培訓(xùn) 一、建立健全質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) （一般組織機(jī)構(gòu)圖） 總經(jīng)理 人力 資源部 生產(chǎn) 管理部 技術(shù) 質(zhì)量部 技術(shù) 中試部 資金 財(cái)務(wù)部 市場(chǎng) 營(yíng)銷部 辦公室 物資部 生產(chǎn)車間 工程部 行政部 質(zhì)量部 QA QC 市場(chǎng)部 銷售部 信息中心 片劑 一車間 片劑 二車間 針劑 外用 藥車間 原料 藥車間 董事長(zhǎng) 一、建立健全質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) 人員培訓(xùn)流程圖 進(jìn)公司培訓(xùn) 考核 崗位培訓(xùn) 上崗 考核上崗證 專業(yè)知識(shí) 崗位操作規(guī)程 崗位操作技能 公司規(guī)章制度 GMP 所有培訓(xùn) 考核等均 存入培訓(xùn) 檔案 每年一次 不合格 調(diào)崗 不合格 一、建立健全質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) 生產(chǎn)操作人員個(gè)人衛(wèi)生控制流程圖 新進(jìn)人員 在崗人員 患 病 健康檢查 上崗 離崗治療或 限定工作崗位 進(jìn)公司前 每年一次 合格 潔凈區(qū)內(nèi)個(gè)人衛(wèi)生管理規(guī)程 包裝區(qū)內(nèi)個(gè)人衛(wèi)生管理規(guī)程 工作服清洗消毒管理規(guī)程 所有健康檢 查患病及治 療史均存入 健康檔案 上崗前 不合格 一、建立健全質(zhì)量保證體系 （二）公用工程控制系統(tǒng) 公用工程系統(tǒng) 空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng) 工藝用水處理系統(tǒng) 壓縮空氣與真空系統(tǒng)等 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 操作規(guī)程 維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程 清潔、消毒、滅菌規(guī)程 日常監(jiān)測(cè)規(guī)程 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （三）設(shè)備控制系統(tǒng) 對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的控制主要分為驗(yàn)證、運(yùn)行、維護(hù)三個(gè)階段 驗(yàn)證 運(yùn)行 維護(hù) 驗(yàn)收 操作 驗(yàn)收 安裝確認(rèn) 運(yùn)行確認(rèn) 性能確認(rèn) 滅菌 清潔 保養(yǎng) 請(qǐng)修 報(bào)廢 設(shè)備預(yù)確認(rèn) 新購(gòu)設(shè)備 更新改造 檢修 新購(gòu)設(shè)備運(yùn)行完整的設(shè)備驗(yàn)證。 制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) （二）公用工程控制系統(tǒng) （三）設(shè)備控制系統(tǒng) （四）物料控制系統(tǒng) （五）生產(chǎn)過程控制系統(tǒng) （六）質(zhì)量檢測(cè)控制系統(tǒng) （七）文件控制系統(tǒng) （八）驗(yàn)證控制系統(tǒng) （九）用戶抱怨控制系統(tǒng) 制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 （一）物料系統(tǒng) GMP管理 （二） GMP關(guān)于物料管理的要求 ? 實(shí)例：麻醉品、精神類特殊物料的現(xiàn)場(chǎng)管理 （三）供應(yīng)商審計(jì) ? 前期評(píng)估 ? 過程控制 ? 動(dòng)態(tài)管理 ? 實(shí)例：與供應(yīng)商“技術(shù)共進(jìn)”實(shí)現(xiàn)復(fù)合鋁內(nèi)包裝材料技術(shù)升級(jí) （四）倉(cāng)儲(chǔ)和稱量系統(tǒng)管理及自檢 ? 實(shí)例：因稱量高活性原料引起產(chǎn)品交叉污染 （五）供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表及檢查清單 ? 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表 ? 供應(yīng)商審計(jì)檢查清單 ? 物料管理系統(tǒng)自檢主要內(nèi)容及易出現(xiàn)的問題 制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 （一）生產(chǎn)系統(tǒng) GMP管理 ? 生產(chǎn)過程管理 ? 批生產(chǎn)記錄（物料平衡） ? 設(shè)備清潔與清潔驗(yàn)證（殘余物限度確定） ? 實(shí)例：換品種清場(chǎng)活性殘余物限度確定及檢測(cè)方法 ? 工藝驗(yàn)證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)） ? 防止污染及交叉污染 ? 實(shí)例：固體制劑全密閉物料轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)防止粉塵交叉污染 （二）生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 ? 固體制劑審計(jì)檢查 ? 無(wú)菌生產(chǎn)審計(jì)檢查 ? 包裝生產(chǎn)審計(jì)檢查 ? 生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢主要內(nèi)容及易出現(xiàn)的問題 四 .GMP自檢方法實(shí)踐的一點(diǎn)體會(huì) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料 GMP管理系統(tǒng) 物料是藥品生產(chǎn)的物質(zhì)基礎(chǔ)，沒有質(zhì)量合格的物料就不可能生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，而不規(guī)范的物料管理必然引起物料混淆、差錯(cuò)、交叉污染。 物料 輸入 生產(chǎn)加工活動(dòng) 輸出 產(chǎn)品 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料 GMP管理流程 物料控制系統(tǒng) 供應(yīng)商認(rèn)可 物料驗(yàn)收 倉(cāng)儲(chǔ)控制 發(fā)放與領(lǐng)用 工序之間轉(zhuǎn)移 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過程 ? 采購(gòu) ? 接收 ? 取樣 ? 儲(chǔ)存 ? 發(fā)放與領(lǐng)用 ? 稱量 ? 工序之間轉(zhuǎn)移 ? 不合格品管理 ? 返回產(chǎn)品 ? 物料平衡 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料 GMP管理流程 ? 質(zhì)量部會(huì)同物資部進(jìn)行供應(yīng)商認(rèn)證，建立合格供應(yīng)商檔案及目錄 供應(yīng)商認(rèn)證 制訂標(biāo)準(zhǔn) 供應(yīng)商篩選 重要供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)審計(jì) 樣品測(cè)試（小樣、大樣） 批準(zhǔn)采購(gòu) 定期回訪，再審計(jì) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料 GMP管理流程 物料驗(yàn)收 驗(yàn)收 外包裝清潔 取樣、隔離 物料檢驗(yàn) 放行或拒收 定期復(fù)檢 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料 GMP管理流程 ? 倉(cāng)貯物料進(jìn)行分區(qū)管理 。 ? 關(guān)鍵點(diǎn) 物料標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)口物料管理 不合格品管理 特殊物料管理 ? 菌毒種、細(xì)胞 ? 麻醉品、精神類、毒劇品、放射性物質(zhì) 標(biāo)簽、說明書 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 易忽視的物料 ? GMP規(guī)范：與藥品直接接觸的干燥空氣、壓縮空氣和惰性氣體是否經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求。 ? 供應(yīng)商審計(jì) 資質(zhì)的符合性 質(zhì)量評(píng)估的符合性 物料質(zhì)量的符合性 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 資質(zhì)的符合性 ? 藥用物料 原料藥 ? 藥品生產(chǎn)許可證 /藥品經(jīng)營(yíng)許可證 ? 產(chǎn)品注冊(cè)證 /經(jīng)營(yíng)范圍 ? GMP證書 /GSP證書 ? 原料藥生產(chǎn)批件 中國(guó)藥典輔料 ? 生產(chǎn)許可證 ? 生產(chǎn)批件 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 資質(zhì)的符合性 ? 藥包材 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的： 《 藥包材注冊(cè)證 》 未有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的：國(guó)家食品包裝標(biāo)準(zhǔn) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 資質(zhì)的符合性 ? 進(jìn)口藥品 進(jìn)口原料藥： 《 進(jìn)口藥品注冊(cè)證 》 或 《 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證 》 、 《 進(jìn)口藥品檢驗(yàn)報(bào)告書 》或 《 進(jìn)口藥品通關(guān)單 》 和首次進(jìn)口的 《 進(jìn)口藥品檢驗(yàn)報(bào)告單 》 進(jìn)口藥材： 《 進(jìn)口藥材批件 》 ? 《 注冊(cè)證 》 、 《 批件 》 的有效期、生產(chǎn)國(guó)，進(jìn)口包裝的標(biāo)簽上應(yīng)注明藥品藥品的名稱、注冊(cè)批號(hào)，并有中文標(biāo)識(shí)。（舉例：溶出度） 能實(shí)現(xiàn)過程的有效可控：重現(xiàn)性、可操作性（監(jiān)測(cè)手段與儀器與項(xiàng)目限度的適配） 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商的動(dòng)態(tài)管理 ? 物流部、 QA建立與供應(yīng)商的信息聯(lián)系 在所供物料出現(xiàn)任何質(zhì)量問題時(shí)及時(shí)向供應(yīng)商信息反饋，便于協(xié)同進(jìn)行調(diào)查處理和制訂防范措施。 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商的變更管理 1. 供應(yīng)商因多種原因已失去所供應(yīng)物料的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)資格； 2. 供應(yīng)商停止所供應(yīng)物料和生產(chǎn)或停止供貨； 3. 經(jīng)留樣考察，所提供的物料不能滿足我公司產(chǎn)品的穩(wěn)定性要求或其它要求； 4. 所生產(chǎn)的物料連續(xù)出現(xiàn)質(zhì)量問題并經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)評(píng)審不合格的供應(yīng)商； 5. 供應(yīng)商的變更程度：供應(yīng)商的變更程度執(zhí)行 《 變更處理程序 》 ，由要求變更的部門提出。 通常的范圍是 ~%，同品種批間清潔時(shí)，該即席可放寬至 10%。 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過其中毒劑量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法） ? 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時(shí)可用此法確定殘余物限量。 確定殘余物限量的常用方法 依據(jù) 確定方法 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù) 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分?jǐn)?shù)作為限量，常用的范圍是 ~%，同品種批間清潔時(shí)，該限度可放寬至 10%。 以“不得檢出”的作為殘余物限量 即以分析方法的檢測(cè)限作為殘余物限量。 根據(jù)實(shí)際清潔能力確定殘余物限量 經(jīng)最大努力徹底清潔后，對(duì)設(shè)備表面殘余物進(jìn)行檢測(cè)，以此時(shí)殘余物的量作為殘余物限量。 以“肉眼不可見”作為殘余物限量 肉眼檢測(cè)的“檢出限”為 ~。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（分析方法的選擇） 分析方法 藥物殘余物 賦形劑 清潔劑殘余物 生物制劑 高效液相色譜儀 ⅹ ⅹ ⅹ 薄層層析法 ⅹ ⅹ 分光光度法 ⅹ ⅹ ⅹ 總有機(jī)碳分析法 ⅹ ⅹ ⅹ ⅹ 聯(lián)酶免疫吸附測(cè)定法 ⅹ 電泳 ⅹ PH ⅹ 電導(dǎo)率 ⅹ 重量分析 ⅹ ⅹ 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（分析方法的選擇） 分析方法 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn) 高效液相色譜儀 高度特異性；中等至高度靈敏度；可定量 分析時(shí)間長(zhǎng)；成本高 薄層層析法 高度特異性；中等至高度靈敏度；成本低 肉眼終點(diǎn)，非定量化；樣品準(zhǔn)備時(shí)間長(zhǎng) 分光光度法 中等至高度特異性；高靈敏度；可用作篩選方法 不能定量化 總有機(jī)碳分析法 范圍廣、低量檢測(cè)；有聯(lián)機(jī)能力，快速樣品周期 樣品準(zhǔn)備時(shí)間最短 非特異性；只適用于水溶性樣品 聯(lián)酶免疫吸附測(cè)定法 對(duì)生物制品有特異性；非常靈敏 樣品周期長(zhǎng)；非常昂貴，勞動(dòng)強(qiáng)度大 有變性蛋白問題 電泳 對(duì)生物制品有特異性；中等靈敏度 非常昂貴，勞動(dòng)強(qiáng)度大； 有變性蛋白問題 換樣品所需時(shí)間長(zhǎng) PH 快速，成本低；有聯(lián)機(jī)能力 非特異性；限于水溶性樣品只對(duì)清潔劑有用，靈敏度有限 電導(dǎo)率 快速，成本低；有聯(lián)機(jī)能力 非特異性；有限靈敏度 肉眼檢測(cè) 直接得出結(jié)果；通常用于一般篩選 不能定量化；主觀性 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（分析方法的選擇） ? 在這些分析方法中，最常用的是 HPLC、 TLC、 UV等。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（分析方法的選擇） ? 肉眼檢測(cè)，主要用于嚴(yán)懲污染清潔后的檢測(cè)。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇） ? 殘余物在設(shè)備表面的頒有兩種極端的情況： 殘余物均勻地分布于設(shè)備表面，在任何部位取樣都能對(duì)整個(gè)設(shè)備表面的污染情況做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)； 殘余物在設(shè)備表面的分布不均勻，必須認(rèn)真選擇取樣點(diǎn)，以對(duì)設(shè)備表面的污染情況做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇） ? 設(shè)備清潔驗(yàn)證中常用的取樣方法有以下幾種： 擦拭法 對(duì)最終沖洗液取樣 空白品生產(chǎn) 直接進(jìn)行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物 外觀檢查 有機(jī)溶媒提取 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇） ? 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣 表面取樣可用如前所述的擦拭與沖洗法。 空白品生產(chǎn) 直接明了 ① 如果殘余物在設(shè)備表面或空白品中分布不均勻，可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論； ②人力物力財(cái)力的消耗； ③殘余物被稀釋，可能難以檢