【正文】 超出行動(dòng)限度處理 當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超出報(bào)警限度時(shí) : ? 立即 報(bào)告相關(guān)部門經(jīng)理 ? 5個(gè)工作日內(nèi)重新取樣 24 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ Alert Limit） （ 2） A. 根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計(jì)算報(bào)警限度 B. 為新系統(tǒng)或沒(méi)有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報(bào)警限度 060Action level Alert level (5%results≥) 100 B 050100Action level Alert level (50%action level) A 10 25 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ Alert Limit） （ 3） 計(jì)算方法 : ? CCE 空氣檢測(cè) : 6個(gè)采樣點(diǎn) , 檢測(cè)頻率：每季度 ? 兩年檢測(cè)數(shù)據(jù) : 48個(gè) 48 * 5% = 趨大取整 3 第 3高的檢測(cè)結(jié)果 序號(hào) 1 2 3 4 ? 44 45 46 47 48 結(jié)果 (菌落數(shù) /皿 ) 25 24 19 18 ? 10 10 5 0 0 報(bào)警限度 26 避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過(guò)寬的報(bào)警限度 防止不能起到報(bào)警應(yīng)有的作用 避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過(guò)嚴(yán)的報(bào)警限度 防止不必要的過(guò)早報(bào)警 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ Alert Limit） （ 4） 限制條件 : 不得低于行動(dòng)限度的 10% 不得高于行動(dòng)限度的 50% 不包括以下情況 : 超標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)、不可計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)、驗(yàn)證初級(jí)階段的數(shù)據(jù) 27 如果檢測(cè)方法改變 每?jī)赡?，根?jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新 必要時(shí)，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新 及時(shí)報(bào)告相關(guān)部門并記錄 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ Alert Limit） （ 5） 文件記錄 : 檢測(cè)結(jié)果超出報(bào)警限度時(shí) 以下情況下，調(diào)整報(bào)警限度 繼續(xù) 28 微生物監(jiān)測(cè)的不良趨勢(shì) 定義： ? 系統(tǒng)或區(qū)域失控 ? 一系列行動(dòng)限度的超出 ? 有影響產(chǎn)品質(zhì)量的可能 當(dāng)發(fā)生不良趨勢(shì)時(shí) : ? 記錄監(jiān)測(cè)結(jié)果 ? 填寫(xiě)偏差報(bào)告 ? 立即報(bào)告廠長(zhǎng)、生產(chǎn)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和 QA經(jīng)理 ? 保持可能受影響的批次處于待驗(yàn)狀態(tài) 29 人員 健康檢查 30 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)回顧 “在每一年的開(kāi)始 , 進(jìn)行對(duì)上一年度的所有監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的回顧 . 年度回顧報(bào)告需要 QA經(jīng)理批準(zhǔn)， 并分發(fā)給工廠管理組成員 .” SOP 年度監(jiān)測(cè)回顧 31 監(jiān)測(cè)結(jié)果年度回顧之圖例 RC S CC D 2 .1 .9501000 050 0 0 0 0 05020560555150020406080100120140160180200 DateResults(CFU/m3)Total countYMa le rt le v e l: 7 5 CFU /m3a c t ion l e v e l: 2 0 0 CFU / m332 產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)滿足所有的法規(guī) 針對(duì)藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與 藥品制造過(guò)程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個(gè)環(huán)節(jié)， 所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時(shí)運(yùn)行，批準(zhǔn)，回顧和記錄 ,以確保： 并且，變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變 。 17 環(huán)境監(jiān)測(cè) 符合以下規(guī)定 : ? 中國(guó) GMP (1998) 及其附錄 ? 拜耳總部 GMP政策文件 ? 拜耳總部 GMP指導(dǎo)文件 ? 工廠內(nèi)部的 SOPs 監(jiān)測(cè) 18 為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè) ?（ 1） ? 確定環(huán)境達(dá)到指定的標(biāo)準(zhǔn) ? 檢測(cè)出環(huán)境的變化情況 ? 當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時(shí) , 確保及時(shí)采取適當(dāng)措施以阻止或改變 ? 監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，對(duì)期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進(jìn)行追蹤及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 ? 特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購(gòu)時(shí)，“完成日期” 可以根據(jù)不同情況而制定，但 不應(yīng)超過(guò) 4個(gè)月 。 ? 生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)確認(rèn)是否涉及注冊(cè)內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取 的措施及需要追加的措施； ? QA部經(jīng)理負(fù)責(zé)給出評(píng)估，負(fù)責(zé)給出是否需要采取更進(jìn)一步措施； ? 當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時(shí)，相應(yīng)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)提出處理意見(jiàn)。它有效保護(hù)了消費(fèi)者、公司和員工免受經(jīng)濟(jì)損失及法律責(zé)任。質(zhì)量管理體系介紹 拜耳醫(yī)藥保健有限公司 /質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗 自我介紹 王麗麗 164。 建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及員工工作中的風(fēng)險(xiǎn)。 偏差管理 10 責(zé)任 ? 生產(chǎn)主管負(fù)責(zé)報(bào)告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差； ? 當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)果超出限定范圍時(shí)，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)提出差異報(bào)告； 如純化水或塵埃粒子數(shù) ? 當(dāng)計(jì)量?jī)x器校準(zhǔn)不合格或維護(hù)超出時(shí)間限制時(shí)，工程部主管負(fù)責(zé)提 出差異報(bào)告；由工程、生產(chǎn)、 QA經(jīng)理共同進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定對(duì)所生產(chǎn) 的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 12 當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時(shí)，必須填寫(xiě)差異報(bào)告 1） IPC試驗(yàn)失敗 10）純化水供水系統(tǒng) 2） IPC設(shè)備異常 11）監(jiān)測(cè)結(jié)果超出規(guī)定限度 3） 生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常 12）在生產(chǎn) /包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲(chóng) 4） 功能測(cè)試失敗 13）計(jì)量?jī)x器的校準(zhǔn)不合格 5） 物料衡算和 /或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo) 14）超出時(shí)限的維護(hù) 6） 配方錯(cuò)誤 15）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過(guò) 3小時(shí) 7） 操作失誤 16）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過(guò) 3次 8） 生產(chǎn)環(huán)境異常 17）其他重大事件和結(jié)果 9） 缺少生產(chǎn)文件 13 每一份差異報(bào)告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息 1） 產(chǎn)品物料號(hào)和產(chǎn)品名稱 8）發(fā)生差異 /失敗的可能原因或解釋 2） 批號(hào) 9）差異在藥物的風(fēng)險(xiǎn)性中的分類 3）偏差發(fā)現(xiàn)者 10）陳述是否影響其他的批次 4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差 11）生產(chǎn)主管通知的人員 5）偏差發(fā)現(xiàn)的時(shí)間和日期 12）通知的時(shí)間和日期 6）向主管報(bào)告偏差的時(shí)間和日期 13）生產(chǎn)是否停止 7）差異 /失敗的詳細(xì)描述 14）最初采取的措施 14 * 差異是否影響注冊(cè)內(nèi)容 * 是否同意已采取的措施 * 如需要， 其他追加措施 生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息： QA部經(jīng)理必須給出一份綜述 ， 包括： * 差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量 * 對(duì)本批產(chǎn)品需要采取的追加措施 * 防止這類差異今后再次發(fā)生的措施 當(dāng)涉及到工程部、采購(gòu)部或物流管理部等部門時(shí)： * 各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見(jiàn)和相應(yīng)的措施 15 每個(gè)差異報(bào)告 “完成日期” 的規(guī)定 ? 正常情況下，即跟蹤行動(dòng)在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期”為 15個(gè) 日歷日 。 16 為防止再次發(fā)生同樣的差異 ? QA相關(guān)員工每周對(duì)措施的落實(shí)情況進(jìn)行追蹤 ? 生產(chǎn)、工程、 QA/QC及工廠廠長(zhǎng)在每?jī)蓚€(gè)月的質(zhì)量會(huì)議上商討對(duì)懸 而未決及未按期落實(shí)的措施。照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲(chǔ)存要求并 定期監(jiān)測(cè) 。 跟蹤穩(wěn)定性研究 Fo llo w u p Sta bi li ty 通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以獲取生產(chǎn)工藝過(guò)程中穩(wěn)定性的變化趨勢(shì)，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)控。C ? 2186。C ? 2186。C, 75%RH ? 5%RH ? 當(dāng) 6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果超過(guò)有效期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，則應(yīng)在中間條件下進(jìn)一步做加速 穩(wěn)定性試驗(yàn)（中間試驗(yàn)） : 30186。 ? 批的選擇 ? 當(dāng)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)為試生產(chǎn)，則大批量生產(chǎn)的前 3批必須做加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。C ? 2186。 ?如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加 0至 24個(gè)月間的取樣點(diǎn)。 49 試驗(yàn)項(xiàng)目 ? 試驗(yàn)參數(shù) 試驗(yàn)應(yīng)包含那些在貯存條件變化時(shí)可能影響質(zhì)量的敏感參數(shù)。 第四十一條 藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從 符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn) ，并按規(guī)定入庫(kù)。 相關(guān)法規(guī)（ 2） 54 BAG GMP方針第 20號(hào) 生產(chǎn)商管理 ? 要求 ? 生產(chǎn)商評(píng)估 ? 生產(chǎn)商的批準(zhǔn) ? 生產(chǎn)商的控制 ? 生產(chǎn)商審核 拜耳集團(tuán)規(guī)定 55 拜耳公司建立了以下 5個(gè)與生產(chǎn)商管理相關(guān) SOPs ? 10010 變更管理 ? 10020 藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測(cè)試 ? 10069 可選擇的生產(chǎn)商的管理 ? 10070 生產(chǎn)商管理 ? 10075 外部分析報(bào)告書(shū)上結(jié)果轉(zhuǎn)移 ? 11002 生產(chǎn)商審核 拜耳公司規(guī)定 56 新生產(chǎn)商 變更申請(qǐng) 提供樣品 BHC進(jìn)行檢測(cè) 結(jié)果 BAG進(jìn)行檢測(cè) 調(diào)查表 初審 審核報(bào)告 審核報(bào)告給生產(chǎn)商 生產(chǎn)商給出反饋 第 2/3次審核 樣品進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試 試機(jī) 改進(jìn) 批準(zhǔn) OK Not OK Not OK OK Not OK OK OK Not OK Not OK Not OK OK Not OK OK Not OK 停止 Stop 停止 停止 如果過(guò)程中有否定項(xiàng)， 整個(gè)過(guò)程可以在任何 進(jìn)程停止。 69 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查的啟動(dòng) ? 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)該立即停止實(shí)驗(yàn)，保留樣品，溶液和實(shí)驗(yàn)儀器的狀態(tài)不受改變。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗(yàn) 證。一般來(lái)說(shuō)，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。 清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察應(yīng)是 ? 清潔 ? 干燥 ? 活性成分 存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應(yīng)多于其最小單劑量的千分之一。 ? 細(xì)菌總數(shù)： ? 100 cfu / ml ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出 / 100ml 89 清潔驗(yàn)證 － 回收因子（ RF) ? 通過(guò)應(yīng)用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對(duì)于活性成 分和清潔劑污染水平的評(píng)估，即可確定污染物數(shù)量。如果要求附加測(cè)試如氣流和層流監(jiān)測(cè)，單獨(dú)的年度回顧不能滿足要求，應(yīng)進(jìn)行