【正文】 0185）及跟蹤穩(wěn)定性考察 51 ? 生產商管理相關法規(guī) ? 生產商資質認定程序 ? 生產商審核程序 ? 從合格的生產商報告書進行數據轉移 ? 生產商的變更管理要求 生產商管理 52 ? 藥品生產質量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) (局令第 9號 ) 第五章 物 料 第三十八條 藥品生產所用物料的 購入 、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度。 46 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 1） 編號 變更 研究類型編號 加速試驗 長期試驗 1 生產地點的變更 － 相同設備（相同設計及操作規(guī)則） 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 － 不同設備（不同設計及操作規(guī)則） 1 2 2 生產工藝的變更 － 規(guī)模（因子 2） 1 2 － 規(guī)模（因子 ≤2 ） 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 － 工藝（如制粒、混合順序） 1 2 － 不同來源的藥物原料 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗 － 不同來源的非活性成分（對溶出和崩解有影響） 1 2 － 原料的合成路線變更 研究類型根據藥物本身可行性研究 － 藥物原料的物理參數變更（如粒徑） 3 再加工的變更 1 2 4 包裝工藝的變更 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 47 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 2） 5 成份的變更 － 相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化 1 2* 相同活性成份，不同比例 1 2 － 增加或去除次要非活性成份（如色素） 1 （ + 光穩(wěn)定性） 跟蹤穩(wěn)定性試驗 （生產的最初 2批） － 防腐劑的變更 1 （ + 防腐劑挑戰(zhàn)試驗） 3 － 不同成份（如對體外的溶出有影響） 1 3 6 初級包裝的變更 固體口服制劑 － 相同材料、包裝規(guī)格的增減 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 * － 新包裝材料，透濕性至少與現有的材料相同 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗 （生產的最初 2批） － 新包裝材料，透濕性高于現有材料 1 2 － 包材組成的變更（如更換塑料類型） 1 2 非口服制劑 － 相同材料，包裝規(guī)格的增減 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗 * － 變更橡膠塞 1 2 － 變更組成 （玻璃瓶或塑料瓶類型） 1 2 － 材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶） 1 2 * 同類或相關的批次可以使用 。 ? 試驗間隔 ?至少每年應進行該試驗：如 0, 12, 24, 36, 60月或有效期結束時。 ? 變更要求 45 跟蹤穩(wěn)定性研究 (FUS) ? 批的選擇 ? 單一規(guī)格產品 每年一批 ； 如果批次 ≥100 ，則每年兩批 發(fā)生變更或差異時 ?多規(guī)格，且貯存條件相同的產品 每個規(guī)格至少一批 如果已有穩(wěn)定性數據的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規(guī)格來做。C, 65%RH ? 5%RH ? 試驗間隔 ? 至少 4 個時間點： 0, 1， 2， 3月，用于批準變更時內部決定的依據。 ? 試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 44 加速穩(wěn)定性研究 (AS) ? 貯存條件 ? 在中國常規(guī)貯存條件為 : 40186。 ? 試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 43 長期穩(wěn)定性確認研究 ? 批的選擇 新產品在市場的投放－ 大批量生產的前 3批，可在獲得產品批準文號前開始，也可在其后開始。 C ）的穩(wěn)定性試驗，來確定產品的降解方式。 變更管理 目的 33 上市 ? 新產品 ? 新的包裝規(guī)格 ? 新規(guī)格（含量） 撤銷 ? 產品 ? 特定的包裝規(guī)格 ? 特定的規(guī)格（含量） 其它 ? … … 變更所涉及到的范圍 34 其它 ? 產品外觀 ? 產品的成份組成 /質量標準 /有效期 ? 產品的生產工藝和生產過程 ? 取樣、分析檢測方法 /放行程序 ? 初級包裝材料 ? 成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產商的變更 ? 包裝材料設計樣稿和內容的變更 ? 其它在政府注冊、備案的技術文件的變更 ? 技術變更 35 ? 變更管理協(xié)調員 變更后續(xù)行動的執(zhí)行 ? 行動列表上變更行動的執(zhí)行人 ? 變更行動的執(zhí)行人 ? 申請者 變更的發(fā)起 變更過程中的協(xié)調工作，文件管理及變更行動的跟蹤 變更行動的反饋 變更可能涉及到的部門 ? 公司中各個部門 變更執(zhí)行過程中各部門的職責 36 提交變更申請 給出變更申請編號 發(fā)放變更申請表給相關部門 相關部門給出各部門的反饋信息 變更申請是否批準 準備變更行動列表 行動的落實 變更的完成 變更全過程的批準 變更全過程完成的反饋 變更執(zhí)行情況的跟蹤 變更程序的流程 37 將變更申請表提交給變更管理協(xié)調員 申請者 發(fā)放變更申請編號 變更管理協(xié)調員 發(fā)放變更申請表給相關部門 變更管理協(xié)調員 將信息反饋給變更管理協(xié)調員 與變更有關的部門 給出是否同意的答復 + 列出相關行動 與變更有關的部門 提出變更申請 申請者 發(fā)放：獲得批準的變更申請 +行動列表 變更管理協(xié)調員 基本信息 + 批準 + 行動列表 變更管理協(xié)調員 執(zhí)行變更 相關部門 根據行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況 變更管理協(xié)調員 變更行動完成 通知相關部門行動已經完成 變更管理協(xié)調員 最終批準 QA 經理 變更生效的反饋 相關部門 批準 是 不批準 否 變更程序管理流程圖 38 實現變更所需考慮的相關行動： ? 驗證 ? 穩(wěn)定性研究 ? 修改 SOP或相關文件 ? 員工培訓等 舉例： 對于初級包裝材料生產商的變更，應考慮的相關變更行動有： 變更批準前的行動 39 職責： 范圍：機器、技術設備和建筑物的技術改變 ? 變更的發(fā)起 工程部及 機器、技術設備和建筑物的使用部門 ? 變更執(zhí)行 工程部 ? 變更可能涉及到的部門 使用部門，工程部，質量部和其它相關部門 任務或措施： ? 再確認 ? 再驗證 ? 校準 ? 風險評估 技術變更 40 變更管理實例 ? 變更尼膜同素片的 IPC硬度 ——從 70~120N 變更至 90~140N（變更號：（ 04 ） 028） ? 對拜新同 30mg進口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號：（ 05 ） 001） ? 變更散力痛 10片 /盒的注冊證 ——從上海羅氏變更至拜耳（變更號：（ 05） 010） ? 多吉美在中國的上市（變更號：（ 06 ） 005） ? 變更有效期的計算方法（變更號：（ 06 ） 012） ? 根據 24號令變更拜唐蘋包裝材料的設計（變更號：（ 06 ） 023） ? 按照總部 CCDS15的要求更改拜新同片（當地分裝）的說明書（變更號：（ 06 ） 120） 41 穩(wěn)定性研究的類型 穩(wěn)定性研究類型 目的 長期穩(wěn)定性研究Lo ng ter m s ta bi li ty 通過時間點的真實數值來定義新產品的有效期 加速穩(wěn)定性研究 A c c el er at e s ta bi li ty 為推算產品有效期，短期偏差及穩(wěn)定性對比提供數據支持。 19 為什么對環(huán)境進行監(jiān)測 ?（ 2） 中國 GMP (1998) 第 3章 , 第 15款和附錄 : ?潔凈室 (區(qū) )內空氣的微生物和塵粒數應 定期監(jiān)測 ，監(jiān)測結果應記錄存檔。 ? 每個偏差報告的 “完成日期” 應在偏差報告數據庫中記錄。 11 當與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應記錄 （ 1） 批記錄中規(guī)定的生產指令（特別是 IPC試驗失?。? （ 2） SOP的相關規(guī)定，及在生產過程中，發(fā)現生產設備異常、 IPC設備異?；蚴褂玫纳a物料出現異常 （ 3） 重大事件 （ 4） 監(jiān)測報告 ? 在批產品放行之前，差異報告必須得到審批。 ? 基礎 ? 中華人民共和國《藥品管理法》 ? 中華人民共和國《藥品生產質量管理規(guī)范》 ? 《中華人民共和國藥典》 ? BHC AG生命科學 GMP手冊、方針、指南 ? 《歐洲藥典》 ? 當產品涉及出口時，相關國家的規(guī)定，如日本 GMP及澳大利亞 TGA GMP 3 質量保證管理職責 ? 工廠廠長 ? 質量控制部經理 ? 生產部經理 ? 工程部經理 ? 物流部經理 ? 采購部經理 ? 行政、后勤部負責人 ? GMP部經理 生產、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產及試驗設備包括計算機系統(tǒng)進行設計、安裝維護及對藥品質量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務。 學歷： 1985年獲清華大學化學學士學位 164。 工作經驗： 13年 葛蘭素制藥（重慶）， 4年， QA 經理 武田制藥（天津）， 1年， QA 經理 1998年至今 , 拜耳醫(yī)藥保健有限公司， QA QC高級經理