【正文】 非口服制劑 － 相同材料，包裝規(guī)格的增減 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) * － 變更橡膠塞 1 2 － 變更組成 （玻璃瓶或塑料瓶類(lèi)型） 1 2 － 材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶） 1 2 * 同類(lèi)或相關(guān)的批次可以使用 。 ? 變更要求 45 跟蹤穩(wěn)定性研究 (FUS) ? 批的選擇 ? 單一規(guī)格產(chǎn)品 每年一批 ； 如果批次 ≥100 ，則每年兩批 發(fā)生變更或差異時(shí) ?多規(guī)格，且貯存條件相同的產(chǎn)品 每個(gè)規(guī)格至少一批 如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒(méi)有顯著變更），那么可每年輪換一個(gè)規(guī)格來(lái)做。 ? 試驗(yàn)間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個(gè)月 44 加速穩(wěn)定性研究 (AS) ? 貯存條件 ? 在中國(guó)常規(guī)貯存條件為 : 40186。 C ）的穩(wěn)定性試驗(yàn)，來(lái)確定產(chǎn)品的降解方式。 19 為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè) ?（ 2） 中國(guó) GMP (1998) 第 3章 , 第 15款和附錄 : ?潔凈室 (區(qū) )內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應(yīng) 定期監(jiān)測(cè) ，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)記錄存檔。 11 當(dāng)與下列規(guī)定發(fā)生差異時(shí)，必須立即報(bào)告并作相應(yīng)記錄 （ 1） 批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是 IPC試驗(yàn)失敗） （ 2） SOP的相關(guān)規(guī)定，及在生產(chǎn)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、 IPC設(shè)備異?；蚴褂玫纳a(chǎn)物料出現(xiàn)異常 （ 3） 重大事件 （ 4） 監(jiān)測(cè)報(bào)告 ? 在批產(chǎn)品放行之前，差異報(bào)告必須得到審批。 學(xué)歷： 1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位 164。 根據(jù)個(gè)人經(jīng)歷、經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)的法律要求，制定出每個(gè)管理人員的職責(zé)！ ? 變更管理部 ? 項(xiàng)目管理部 4 拜耳醫(yī)藥保健有限公司 GMP體系 ? 中國(guó) GMP規(guī)定 ? 拜耳全球 GMP 手冊(cè)、政策及指南 ? 國(guó)際通用藥典的有關(guān)要求 ? 日本 GMP ? 澳大利亞 TGA GMP 5 ? 第一章 : 通則 ? 第二章 : 人員 ? 第三章 : 廠房 ? 第四章 : 設(shè)備 ? 第五章 : 清潔與衛(wèi)生 ? 第六章 : 原料、輔料和包裝材料 ? 第七章 : 生產(chǎn)管理 ? 第八章 : 包裝和標(biāo)簽 ? 第九章 : 文件管理 ? 第十章 : 質(zhì)量管理 ? 第十一章 : 自檢 ? 第十二章 : 銷(xiāo)售記錄 ? 第十三章 : 投訴和藥物不良反應(yīng)報(bào)告 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOP)結(jié)構(gòu) 441 SOPs SOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國(guó)的GMP為準(zhǔn) (1992版 ) 6 GMP 文件結(jié)構(gòu) ? 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 ? 一般文件 ： 與產(chǎn)品無(wú)關(guān) ? 驗(yàn)證總計(jì)劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗(yàn)證文件 ? 工廠基本介紹 ? 專(zhuān)用文件 ： 與產(chǎn)品有關(guān) ? 產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及批生產(chǎn)記錄母件 ? 產(chǎn)品、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法 ? 政府注冊(cè)文件 ? 產(chǎn)品工藝驗(yàn)證文件及清潔驗(yàn)證文件 7 GMP記錄 ? 驗(yàn)證記錄 ? 批生產(chǎn)記錄 ? 批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗(yàn)記錄 ? 員工培訓(xùn)記錄 ? 設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護(hù)和保養(yǎng)、校準(zhǔn) ? 變更申請(qǐng)、批準(zhǔn)記錄 ? 環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄及年度總結(jié) ? 穩(wěn)定性考察試驗(yàn)記錄統(tǒng)計(jì)及總結(jié) ? 產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié) ? 顧客投訴記錄 ? 清潔記錄 ? 留樣記錄 ? 生產(chǎn)商考察及審查記錄 8 產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧 目的 ? 確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢(shì) ? 必要時(shí)采取措施 ? 可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗(yàn)證 ? 12個(gè)月生產(chǎn)的所有批次的清單 ? IPC數(shù)據(jù)的評(píng)估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍(lán)浴等） ? 偏差報(bào)告（原因 /解釋、技術(shù)評(píng)估、措施、決定） ? 變更 ? 拒收和返工（原因、措施和決定） ? 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)及評(píng)估 ? 超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查（ OoS） ? 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評(píng)估（ FUS, AS, Long Term) ? 技術(shù)投訴 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)程序的正確性 ? 結(jié)論，如工藝是否處于驗(yàn)證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及 預(yù)防性措施（ CAPA) 內(nèi)容 生產(chǎn)部 質(zhì)量部 9 目的 對(duì)在生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是 GMP質(zhì)量管理制度的一個(gè)重要方面，應(yīng)對(duì)此差異進(jìn)行徹底調(diào)查，并對(duì)結(jié)論和改進(jìn)措施進(jìn)行記錄和跟蹤 。 ? QA經(jīng)理須在完成的差異報(bào)告上 簽字確認(rèn) ，表示確認(rèn)相應(yīng)措施已經(jīng) 落實(shí) 。 長(zhǎng)期確認(rèn)穩(wěn)定性研究 On going Stabil ity 對(duì)首次投放市場(chǎng)的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，已確定產(chǎn)品的初期穩(wěn)定性。 ? 貯存條件 由于中國(guó)被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 25186。 ? 0,1,2,3,6月，用于官方注冊(cè)。要保證最少做 4個(gè)點(diǎn)。 第三十九條 藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其它 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y(jié)果。 85 參考產(chǎn)品的定義 ? 從經(jīng)驗(yàn)知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定 為參考產(chǎn)品。 此外，下面的限度決不能超過(guò) ? 細(xì)菌總數(shù)： ? 50 cfu / 25cm2 (D級(jí)潔凈區(qū)）（ cfu =菌落形成單位） ? 100 cfu / 25cm2 (E級(jí)潔凈區(qū)） ? 酵母菌和霉菌 ? 10 cfu / 25cm2 ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門(mén)氏菌 不能檢出 / 25cm2 ? 沖洗取樣 清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。（系統(tǒng)號(hào)： ） 95 96 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 ? 依據(jù)被檢測(cè)的成分、表面（材料、粗糙程度 )的類(lèi)型和特性、取樣（包括取樣方法和 取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留 量。 ? 每一設(shè)備類(lèi)型或設(shè)備組應(yīng)指定一種參考產(chǎn)品。 ? 一旦發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)，應(yīng)立即向?qū)嶒?yàn)室主管報(bào)告 ,由實(shí)驗(yàn)室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施 ? 開(kāi)始 OoS調(diào)查 ?? 70 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查之取樣錯(cuò)誤調(diào)查 不正常的樣品，包括器皿和標(biāo)簽 ? 是 ? 否 不正常的樣品制備，樣品不均勻 ? 是 ? 否 樣品在實(shí)驗(yàn)室的儲(chǔ)存不正確 ? 是 ? 否 被此錯(cuò)誤影響的其他批次產(chǎn)品： 備注： 第一個(gè)操作者： 第二個(gè)操作者： ( 簽名 / 日期 ): ( 簽名 / 日期 ): 71 生產(chǎn)信息 系列號(hào)： 如果無(wú)關(guān)，以下不填。 相關(guān)法規(guī)（ 1） 53 ? 《 藥品 GMP飛行檢查暫行規(guī)定》 (國(guó)食藥監(jiān)安 [2023]165號(hào) ) ? 《 全國(guó)藥品生產(chǎn)專(zhuān)項(xiàng)檢查實(shí)施方案》 (國(guó)食藥監(jiān)安 [2023]299號(hào) ) ? 《 整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案》 (國(guó)食藥監(jiān)辦 [2023]465號(hào) ) ? 《 整頓和規(guī)范“三品一械”市場(chǎng)秩序?qū)ｍ?xiàng)行動(dòng)方案》京藥監(jiān)辦〔 2023〕 28號(hào) 加強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)動(dòng)態(tài)監(jiān)督檢查。如： 0, 6, 12, 18, 24月。 ? 用于在中國(guó) SFDA注冊(cè)的，試生產(chǎn)的前 3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。C, 60%RH ? 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國(guó)家上市銷(xiāo)售，那么應(yīng)按照那個(gè)國(guó)家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件 。 強(qiáng)迫性穩(wěn)定性研究 S tre s s te sting 通過(guò)嚴(yán)格條件下（ 40 176。 17 環(huán)境監(jiān)測(cè) 符合以下規(guī)定 : ? 中國(guó) GMP (1998) 及其附錄 ? 拜耳總部 GMP政策文件 ? 拜耳總部 GMP指導(dǎo)文件 ? 工廠內(nèi)部的 SOPs 監(jiān)測(cè) 18 為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè) ?（ 1） ? 確定環(huán)境達(dá)到指定的標(biāo)準(zhǔn) ? 檢測(cè)出環(huán)境的變化情況 ? 當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時(shí) , 確保及時(shí)采取適當(dāng)措施以阻止或改變 ? 監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，對(duì)期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進(jìn)行追蹤及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 ? 生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)確認(rèn)是否涉及注冊(cè)內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取 的措施及需要追加的措施； ? QA部經(jīng)理負(fù)責(zé)給出評(píng)估，負(fù)責(zé)給出是否需要采取更進(jìn)一步措施； ? 當(dāng)偏差與其他部門(mén)有關(guān)時(shí)，相應(yīng)部門(mén)負(fù)責(zé)人應(yīng)提出處理意見(jiàn)。質(zhì)量管理體系介紹 拜耳醫(yī)藥保健有限公司 /質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗 自我介紹 王麗麗 164。 偏差管理 10 責(zé)任 ? 生產(chǎn)主管負(fù)責(zé)報(bào)告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差； ? 當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)果超出限定范圍時(shí)，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)提出差異報(bào)告； 如純化水或塵埃粒子數(shù) ? 當(dāng)計(jì)量?jī)x器校準(zhǔn)不合格或維護(hù)超出時(shí)間限制時(shí)，工程部主管負(fù)責(zé)提 出差異報(bào)告；由工程、生產(chǎn)、 QA經(jīng)理共同進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定對(duì)所生產(chǎn) 的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 16 為防止再次發(fā)生同樣的差異 ? QA相關(guān)員工每周對(duì)措施的落實(shí)情況進(jìn)行追蹤 ? 生產(chǎn)、工程、 QA/QC及工廠廠長(zhǎng)在每?jī)蓚€(gè)月的質(zhì)量會(huì)議上商討對(duì)懸 而未決及未按期落實(shí)的措施。 跟蹤穩(wěn)定性研究 Fo llo w u p Sta bi li ty 通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以獲取生產(chǎn)工藝過(guò)程中穩(wěn)定性的變化趨勢(shì)，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)控。C ? 2186。 ? 批的選擇 ? 當(dāng)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)為試生產(chǎn)，則大批量生產(chǎn)的前 3批必須做加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。 ?如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加 0至 24個(gè)月間的取樣點(diǎn)。 第四十一條 藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從 符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn) ，并按規(guī)定入庫(kù)。 69 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查的啟動(dòng) ? 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)該立即停止實(shí)驗(yàn)，保留樣品，溶液和實(shí)驗(yàn)儀器的狀態(tài)不受改變。一般來(lái)說(shuō)，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。 ? 細(xì)菌總數(shù)： ? 100 cfu / ml ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門(mén)氏菌 不能檢出 / 100ml 89 清潔驗(yàn)證 － 回收因子（ RF) ? 通過(guò)應(yīng)用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對(duì)于活性成 分和清潔劑污染水平的評(píng)估，即可確定污染